徐通達(dá)，陳超，李東野，張延斌，陳軍紅，宣皓晨，王超凡

（徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，江蘇 徐州 221002）

非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征（non ST segment elevation acute coronary syndrome, NSTE-ACS）是冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊破裂引發(fā)血栓形成，使管腔部分或完全堵塞而造成急性或亞急性心肌缺血臨床綜合征。其臨床表現(xiàn)、預(yù)后及治療策略有差異[1]，入院早期快速準(zhǔn)確識(shí)別高?；颊卟⒉扇∥ｋU(xiǎn)分層，對(duì)治療決策的選擇有重要意義。全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)（global registry of acute coronary events, GRACE）評(píng)分是用于NSTE-ACS患者危險(xiǎn)分層的重要工具之一。隨著對(duì)急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome, ACS）發(fā)病機(jī)制的深入研究，新危險(xiǎn)因素不斷被發(fā)現(xiàn)。血栓形成及炎癥機(jī)制與心血管事件的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，而血清抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ, AT-Ⅲ）、纖維蛋白原（fibrinogen, FIB）正符合上述機(jī)制[2-3]。本研究探討NSTE-ACS患者血清AT-Ⅲ、FIB水平對(duì)GRACE評(píng)分在危險(xiǎn)分層和高危風(fēng)險(xiǎn)判斷方面是否有評(píng)估價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年1月-2016年12月該院擬診NSTEACS住院患者320例，均行冠狀動(dòng)脈造影（coronary angiography, CAG）檢查。根據(jù)2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)關(guān)于NSTE-ACS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]和CAG證實(shí)NSTE-ACS患者280例，全部納入實(shí)驗(yàn)組。其中，男性150例，女性130例；年齡39～81歲，平均（66.25±8.19）歲；依據(jù)GRACE評(píng)分后將實(shí)驗(yàn)組分為低危組47例（≤108分）、中危組106例（109～140分）、高危組127例（＞140分）。實(shí)驗(yàn)組成員均接受相同的冠心?。╟oronary atherosclerotic heart disease,CHD）標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療。經(jīng)臨床診斷和CAG檢查排除NSTE-ACS患者40例作為對(duì)照組。其中，男性22例，女性18例；年齡37～84歲，平均（66.59±8.16）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急慢性感染性疾病、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤及急性腦血管意外；②近6個(gè)月內(nèi)手術(shù)和創(chuàng)傷；③近2周內(nèi)使用抗凝藥物；④肝腎疾病、肺栓塞和靜脈血栓栓塞及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)（percutaneous coronary intervention, PCI）或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后等。

1.2 儀器與試劑

Sysmex CA-7000全自動(dòng)凝血分析儀及其原裝配套試劑（購(gòu)自日本電子株式會(huì)社），Olympus AU2700自動(dòng)生化儀及其原裝配套試劑（購(gòu)自日本Olympus光學(xué)株式會(huì)社），Innova-4100大型數(shù)字減影機(jī)（購(gòu)自美國(guó)GE公司）。

1.3 方法

1.3.1 血清標(biāo)本采集 所有患者入院后在抗凝之前抽外周靜脈血，測(cè)定血漿AT-Ⅲ、FIB、D-二聚體（D-Di）水平及肌鈣蛋白（Tn）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）。入院后次日清晨空腹（禁食12 h）采集肘靜脈血（檢測(cè)包括血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、腦鈉肽及電解質(zhì)等生化指標(biāo)）。

1.3.2 CAG方法和評(píng)價(jià) 患者均采用改良Seldinger法經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈穿刺行CAG，造影結(jié)果由＞2位具有造影資質(zhì)且經(jīng)驗(yàn)豐富的副主任及以上級(jí)別的醫(yī)師采用目測(cè)法給出相應(yīng)血管的狹窄程度。冠狀動(dòng)脈狹窄以左主干、左前降支、回旋支、右冠狀動(dòng)脈及相應(yīng)的主要分支血管有任何一支或以上狹窄≥50%即可診斷為CHD。

1.3.3 GRACE評(píng)分計(jì)算及危險(xiǎn)分層 通過對(duì)實(shí)驗(yàn)組患者年齡、心率、肌酐、收縮壓、Killip分級(jí)、血清心肌標(biāo)志物、心電圖ST段變化及心臟停搏發(fā)生情況共8個(gè)危險(xiǎn)因素進(jìn)行量化和評(píng)分[5]，從而計(jì)算出實(shí)驗(yàn)組入院GRACE評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)或方差分析，兩兩比較用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)分析采用Pearson法及Spearman法，繪制受試者工作特征曲線（receiver operator characteristic curve, ROC），影響因素的分析采用多因素Logistic回歸模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

兩組年齡、性別、CHD早發(fā)家族史、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、三酰甘油（TG）、載脂蛋白A1（apolipoprotein A1, ApoA1）、載 脂 蛋 白 B（apolipoprotein B, ApoB）、 脂 蛋 白 a[lipoprotein(a)，LP（a）]的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而在合并高血壓、合并糖尿病、吸煙史、體重指數(shù)（body mass index, BMI）、空腹血濃度（GLU）、尿酸（UA）、AT-Ⅲ、FIB及D-Di水平的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 不同危險(xiǎn)分層組AT-Ⅲ與FIB的比較

AT-Ⅲ、FIB在不同危險(xiǎn)分層組間的比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。高危組和中危組的AT-Ⅲ水平低于低危組，高危組AT-Ⅲ水平低于中危組（t=3.714，P =0.003）；而高危組和中危組FIB水平高于低危組（t=13.372，P =0.000），且高危組FIB水平高于中危組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=12.415，P =0.000）。見表2。

2.3 各指標(biāo)與NSTE-ACS危險(xiǎn)分層的單因素和多因素相關(guān)性分析

GRACE評(píng)分與患者年齡、高血壓病史、合并糖尿病、BMI、TC、LDL-C、TG、ApoB、GLU、UA、FIB及 D-Di水平成正相關(guān)（r/rs=0.680、0.425、0.479、0.125、0.439、0.413、0.285、0.442、0.259、0.484、0.561、0.513，P =0.000、0.002、0.001、0.030、0.011、0.004、0.018、0.003、0.034、0.001、0.000及0.000）；與HDL-C、AT-Ⅲ呈負(fù)相關(guān)（r=-0.441和-0.494，均P =0.000和0.008）；與性別、吸煙史、CHD早發(fā)家族史、ApoA1、LP（a）無相關(guān)性（r=0.371和0.472，P =0.345和0.090）。篩選以上單因素相關(guān)分析P＜0.05的指標(biāo)作為自變量，以GRACE評(píng)分作為因變量，進(jìn)行多元線性回歸分析：對(duì)NSTE-ACS患者危險(xiǎn)分層有預(yù)測(cè)價(jià)值的是年齡、高血壓病史、糖尿病病史、TC、AT-Ⅲ及FIB（P＜0.05）。見表3。

表1 兩組臨床資料比較

表2 不同危險(xiǎn)分層組AT-Ⅲ與FIB的比較 （±s）

表2 不同危險(xiǎn)分層組AT-Ⅲ與FIB的比較 （±s）

注：1）與低危組比較，P＜0.05；2）與中危組比較，P＜0.05

組別 AT-Ⅲ/﹪ FIB/（g/L）低危組（n=47） 97.32±8.68 2.81±0.72中危組（n=106） 91.57±8.941）3.47±0.561）高危組（n=106） 82.68±10.021）2）4.15±1.131）2）F值 50.619 91.570P值 0.000 0.000

2.4 ROC分析AT-Ⅲ、FIB水平對(duì)NSTE-ACS高危患者的預(yù)測(cè)價(jià)值及最佳界值

以GRACE評(píng)分是否＜140為界，AT-Ⅲ的ROC曲線下面積為0.797，最佳界值為85.50。敏感性為69%，特異性為91%，[AUC=0.797（95%CI：0.744，0.850），P =0.003]；FIB的ROC曲線下面積為0.756，最佳界值為4.03，敏感性為66%，特異性為93%，[AUC=0.756（95%CI：0.693，0.819），P=0.021]。見附圖。

2.5 NSTE-ACS高危風(fēng)險(xiǎn)的Logistic多因素回歸分析

篩選以上單因素相關(guān)分析P＜0.05的危險(xiǎn)因素作為自變量，以GRACE評(píng)分是否＜140分為因變量，進(jìn)行二類Logistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示，對(duì)NSTEACS高危風(fēng)險(xiǎn)有預(yù)測(cè)價(jià)值的是年齡、高血壓病史、糖尿病病史、AT-Ⅲ及FIB（P＜0.05）。見表4。

表3 各指標(biāo)與GRACE評(píng)分多元線性回歸方程的參數(shù)估計(jì)

附圖 AT-Ⅲ、FIB的ROC曲線

表4 NSTE-ACS高危風(fēng)險(xiǎn)的多因素Logistic回歸分析相關(guān)參數(shù)

3 討論

凝血-抗凝系統(tǒng)的失衡在NSTE-ACS血栓形成中扮演極其重要的角色。AT-Ⅲ是抗凝血酶中最重要的一種，其活性常被臨床作為判斷機(jī)體抗凝水平和血栓形成性疾病的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[6]。近期KOCH等[7]研究表明，AT-Ⅲ不僅抑制血栓形成，還對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞起到保護(hù)作用。

本研究表明，實(shí)驗(yàn)組AT-Ⅲ活性低于對(duì)照組，這與LOEFFEN等[8]研究結(jié)論一致。表明NSTE-ACS患者因血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞，局部釋放AT-Ⅲ減少，同時(shí)因損傷的內(nèi)皮細(xì)胞激活內(nèi)、外源性凝血途徑，使凝血酶大量生成，消耗大量的AT-Ⅲ，使其水平降低。最新研究表明，對(duì)高危NSTE-ACS患者應(yīng)首選介入治療且能從中獲益[9]，因此對(duì)NSTE-ACS的危險(xiǎn)分層尤為重要。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高危NSTE-ACS患者血清AT-Ⅲ水平降低，表明AT-Ⅲ水平對(duì)NSTE-ACS患者的危險(xiǎn)分層具有預(yù)測(cè)價(jià)值，其水平越低，患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)越大，預(yù)后也越差。國(guó)內(nèi)外一些研究也證實(shí)AT-Ⅲ水平是NSTE-ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生腦卒中等并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]，其能評(píng)估急診PCI術(shù)療效及支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[11]，并指出是預(yù)測(cè)NSTE-ACS罪犯血管PCI術(shù)前TIMI血流受損的獨(dú)立因素，通過測(cè)定AT-Ⅲ活性能協(xié)助早期篩選NSTE-ACS高危人群[12]。以上研究都未給出一個(gè)明確判斷高?；颊叩慕缰?，本研究通過ROC曲線分析顯示，AT-Ⅲ水平對(duì)NSTEACS早期高?；颊叩脑\斷具有較高的準(zhǔn)確性，對(duì)于NSTE-ACS危險(xiǎn)分層具有獨(dú)特的預(yù)測(cè)價(jià)值，最后進(jìn)一步通過二分類Logistic多元回歸分析證實(shí)AT-Ⅲ水平是判斷高危NSTE-ACS患者的預(yù)測(cè)因子。

FIB在凝血酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白單體繼而交聯(lián)為纖維蛋白，是冠狀動(dòng)脈內(nèi)紅色血栓的主要成分。本研究表明，實(shí)驗(yàn)組FIB水平高于對(duì)照組，與近期的研究一致。FIB可沉積于血管壁并促進(jìn)粥樣斑塊的形成與發(fā)展[13]，與全血黏度、血漿黏度、血沉及血小板聚集之間呈正相關(guān)。使血液處于高凝狀態(tài)，促進(jìn)血栓形成[14]，且被證實(shí)也是一種急性時(shí)相蛋白，參與不穩(wěn)定斑塊局部炎癥過程[15]。國(guó)內(nèi)外大量研究證實(shí)，高FIB血癥是急性心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子之一，與冠狀動(dòng)脈病變程度密切相關(guān)[16]，與其發(fā)展及預(yù)后相關(guān)[17]。本研究表明，AT-Ⅲ水平對(duì)NSTE-ACS患者的危險(xiǎn)分層也具有預(yù)測(cè)價(jià)值。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)FIB濃度＜3.45 g/L時(shí)，可預(yù)測(cè)ACS患者PCI術(shù)后心臟缺血事件的發(fā)生[18]，并證實(shí)高FIB水平是PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。動(dòng)態(tài)觀察FIB水平變化可作為評(píng)價(jià)ACS患者血栓負(fù)荷及血運(yùn)重建療效的一項(xiàng)重要指標(biāo)。FIB水平對(duì)早期高危NSTE-ACS患者診斷是否也存在1個(gè)界值呢？AT-Ⅲ水平對(duì)NSTE-ACS早期高?；颊叩脑\斷具有重要價(jià)值，再通過二類Logistic多元回歸分析證實(shí)高FIB水平是判斷NSTE-ACS高?；颊叩念A(yù)測(cè)因素，這在GRACE評(píng)分的基礎(chǔ)上又為臨床醫(yī)師對(duì)NSTE-ACS早期高危風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供一項(xiàng)重要依據(jù)。

綜上所述，血清AT-Ⅲ、FIB水平可預(yù)測(cè)高危NSTE-ACS患者，結(jié)合GRACE評(píng)分能更加全面的指導(dǎo)臨床醫(yī)師對(duì)NSTE-ACS患者進(jìn)行早期危險(xiǎn)分層并采取正確的治療決策，從而獲得最佳治療效果。