杜揚(yáng)，李詩(shī)逸，邱昌建，杜彪

(1四川大學(xué)華西醫(yī)院，成都 610041；2重慶三峽中心醫(yī)院)

驚恐障礙(PD)是一種長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作的急性焦慮障礙，全球發(fā)病率為1.6%～2.2%?；颊咄话l(fā)強(qiáng)烈的恐懼感，同時(shí)表現(xiàn)出心悸、頭暈等軀體癥狀，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，工作效率降低，給個(gè)人和社會(huì)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。目前，對(duì)PD的治療仍以藥物為主，以往三環(huán)類抗抑郁藥物常用于治療PD，但不良反應(yīng)限制了其臨床的應(yīng)用。最近，指南推薦5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRIs)和5-HT、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)作為治療PD的一線藥物[2]，但并沒(méi)有詳細(xì)指出各個(gè)藥物療效與安全性的差異，無(wú)法滿足每個(gè)患者的需求。帕羅西汀是第一個(gè)經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療PD的SSRIs，其臨床療效已經(jīng)得到肯定。國(guó)內(nèi)外治療PD均將帕羅西汀作為對(duì)照藥物，以驗(yàn)證其他藥物治療PD的安全性及有效性。本研究進(jìn)行了基于帕羅西汀對(duì)照SSRIs與SNRIs治療PD的Meta分析，以期為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1　資料與方法

1.1檢索策略檢索PubMed、The Corchrane Library、Embase、CNKI、WanFang、VIP和CBM數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2017年11月。中文檢索詞“帕羅西汀、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、文拉法辛、度洛西汀、米那普倫、隨機(jī)、驚恐、驚恐障礙”，英文檢索詞：“randomized controlled trial、controlled clinical trial、randomized、randomly、trial、groups、drug therapy、paroxietine、sertraline、venlafaxine、citalopram、duloxetine、escitalopram、fluoxetine、fluvoxamine、milnacipran、panic disorder”。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類型：國(guó)內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否采用盲法。②研究對(duì)象：符合精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(DSM-Ⅳ)、中國(guó)精神疾病分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(CCMD-3)以及國(guó)際疾病分類(ICD)PD診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，年齡≥18歲。③干預(yù)措施：對(duì)照組采用帕羅西汀單藥治療，觀察組采用其他SSRIs或SNRIs單藥治療。④結(jié)局指標(biāo)：療效指標(biāo)包括治療末期漢密爾頓焦慮量表(HAMA)總分、第2周HAMA總分、驚恐癥狀評(píng)價(jià)量表(PASS)、終末有效率，安全性指標(biāo)包括惡心、口干、便秘、嗜睡、失眠、頭痛、頭暈、性功能障礙等不良反應(yīng)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)①合并其他精神疾病、器質(zhì)性疾病患者；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，個(gè)案報(bào)道，綜述類文獻(xiàn)；③非隨機(jī)對(duì)照研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥動(dòng)及藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)；④無(wú)法獲取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.4資料提取由2名研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，意見(jiàn)不一致時(shí)由第3名研究者裁定。提取信息包括：第一作者、樣本數(shù)量、年齡、發(fā)表年份；對(duì)照組和觀察組的治療方法；對(duì)照組與觀察組的HAMA基線分、治療末期HAMA總分、治療第2周HAMA總分、治療末期PASS總分、終末有效率、常見(jiàn)不良反應(yīng)等。

1.5文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)根據(jù)Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行評(píng)判：提及隨機(jī)、雙盲各1分，介紹具體隨機(jī)方法、盲法、失訪或退出各加1分?？偡譃?分，≥3分為高質(zhì)量研究。以治療末期HAMA總分做漏斗圖，檢測(cè)發(fā)表偏倚。通過(guò)改變效應(yīng)模型、剔除高低質(zhì)量文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用RevMan5.2軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量用均數(shù)差(MD)及95%CI，二分類變量用OR及95%CI。用χ2檢驗(yàn)、I2判斷各研究間異質(zhì)性,如果無(wú)異質(zhì)性(P>0.05，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2　結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果共納入16篇文獻(xiàn)[4～19]進(jìn)行定量分析，1 380例患者，其中對(duì)照組685例，觀察組695例。16篇文獻(xiàn)中中文14篇[4～17]，英文2篇[18,19]。發(fā)表年份為2001～2015年，療程為6～12周，診斷標(biāo)準(zhǔn)有CCMD-3、ICD-10、DSM-Ⅳ，涉及藥物：艾司西酞普蘭9篇[4～11,17]、西酞普蘭2篇[16,19]、文拉法辛3篇[13～15]、度洛西汀1篇[12]、舍曲林1篇[18]。納入文獻(xiàn)基線比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。16篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中4篇[5,13,17,19]提及具體的隨機(jī)方法，包括隨機(jī)數(shù)字表和拋硬幣法，其余僅提及隨機(jī)。6篇文獻(xiàn)[5,7,8,17～19]采用盲法，其余未采用。2篇文獻(xiàn)[10,17]未提交失訪或退出人數(shù)，其余均提及；9篇文獻(xiàn)說(shuō)明了脫落原因，包括合并使用其他藥物、違法試驗(yàn)方案、不良反應(yīng)等原因；共脫落131例，因不良反應(yīng)退出45例。根據(jù)評(píng)分屬高質(zhì)量文獻(xiàn)有9篇[5,7～9,11,13,17～19]，其余為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

2.2療效比較

2.2.1治療末期HAMA總分比較共15篇[4～18]文獻(xiàn)報(bào)道了治療末期HAMA總分，SNRIs 4篇、SSRIs 11篇，對(duì)照組647例、觀察組656例。異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=0%)提示無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型?？傮w分析表明：對(duì)照組與觀察組在治療末期HAMA總分相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.01,95%CI：-0.37～0.39,P=0.96)。亞組分析表明：帕羅西汀與SNRIs、SSRIs治療末期HAMA總分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.05,95%CI：-0.63～0.73,P=0.89；MD=-0.01,95%CI：-0.47～0.45,P=0.97)。

2.2.2第2周HAMA總分共12篇[4～6,9～17]文獻(xiàn)報(bào)道了第2周HAMA總分，SNRIs 4篇、SSRIs 8篇，對(duì)照組433例、觀察組441例。異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=91%)提示異質(zhì)性大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型?？傮w分析表明：觀察組第2周HAMA總分少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=2.74,95%CI：1.22～4.25,P=0.000 4)。亞組分析表明：帕羅西汀第2周HAMA總分與SNRIs相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=1.97,95%CI：-0.50～4.43,P=0.12)；但多于SSRIs，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=3.09,95%CI：1.06～5.13,P=0.003)。

2.2.3治療末期PASS總分共7篇[4,5,7,8,12,13,19]文獻(xiàn)報(bào)道了治療末期PASS總分，SNRIs 2篇、SSRIs 5篇，對(duì)照組326例、觀察組336例。異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=55%)提示有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型?？傮w分析表明：治療末期，對(duì)照組與觀察組PASS總分相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.15,95%CI：-0.16～0.46,P=0.34)。亞組分析表明：帕羅西汀與SNRIs、SSRIs治療末期PASS總分均相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.24,95%CI：-0.63～1.11,P=0.58；MD=0.17,95%CI：-0.22～0.55,P=0.39)。

2.2.4終末有效率共14篇[4～17]文獻(xiàn)報(bào)道了治療末期有效率，SNRIs 4篇、SSRIs 10篇。對(duì)照組533例、觀察組538例。異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=0%)提示無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析?？傮w分析表明：治療末期，對(duì)照組與觀察組有效率相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(OR=0.90,95%CI：0.63～1.28,P=0.72)。亞組分析表明：帕羅西汀與SNRIs、SSRIs終末有效率相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.04,95%CI：0.44～2.44,P=0.93；OR=0.87,95%CI：0.59～1.29,P=0.96)。

2.3安全性比較共13篇[4～7,9～13,16～19]文獻(xiàn)報(bào)道了治療期間的不良反應(yīng)。異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=0%)提示無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。對(duì)照組與觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率總體分析結(jié)果見(jiàn)表1。

2.4 敏感性分析結(jié)果 對(duì)4個(gè)療效指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，通過(guò)改變模型發(fā)現(xiàn)：治療末期HAMA、第2周HAMA總分、治療末期PASS總分、終末有效率比較未發(fā)生明顯變化。剔除高質(zhì)量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)：4個(gè)療效指標(biāo)比較均未發(fā)生明顯變化。剔除低質(zhì)量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)：4個(gè)療效指標(biāo)同樣未發(fā)生明顯變化。表明治療末期HAMA、第2周HAMA總分、治療末期PASS總分、終末有效率的比較結(jié)論穩(wěn)定。

2.5 發(fā)表偏倚 基于治療末期HAMA總分指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)，漏斗圖未發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚。

表1　對(duì)照組與觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

3　討論

PD是一種常見(jiàn)焦慮神經(jīng)癥，具有突發(fā)性和不可預(yù)知性的特點(diǎn)。帕羅西汀療效確切，臨床應(yīng)用廣泛，但起效慢，患者的依從性備受影響。本研究基于帕羅西汀對(duì)照SSRIs與SNRIs治療1 380例PD進(jìn)行Meta分析，可進(jìn)一步提高臨床醫(yī)師依據(jù)指南和循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)論選擇藥物的信心，具有重要臨床價(jià)值。

本研究納入了國(guó)內(nèi)外16篇關(guān)于帕羅西汀與其他SSRIs和SNRIs治療PD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中高質(zhì)量文獻(xiàn)占56%，同時(shí)敏感性分析穩(wěn)定，漏斗圖未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚，從而保障了本研究的可靠性。從治療末期HAMA總分看，帕羅西汀能明顯改善患者的焦慮情緒，但與其他SSRIs和SNRIs相比無(wú)明顯的差異；對(duì)于第2周HAMA總分，帕羅西汀起效時(shí)間慢于其他SSRIs。這可能與本研究納入艾司西酞普蘭文獻(xiàn)較多有關(guān)。艾司西酞普蘭結(jié)構(gòu)進(jìn)一步優(yōu)化，對(duì)5-HT受體抑制作用相對(duì)較強(qiáng)。與其他SSRIs相比，其不僅可與5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的高親和結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合來(lái)抑制5-HT的再攝取，還可結(jié)合5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白低親和變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)(此結(jié)合位點(diǎn)可通過(guò)構(gòu)象改變調(diào)節(jié)高親和位點(diǎn)的功能)而進(jìn)一步抑制5-HT的再攝取[20]。帕羅西汀起效時(shí)間與SNRIs相當(dāng)，可能原因是：在現(xiàn)階段推薦的可用于治療PD的SNRIs類藥物中，文拉法辛是惟一一個(gè)沒(méi)有系統(tǒng)數(shù)據(jù)支持而仍然在使用的藥物，本研究可為其提供系統(tǒng)評(píng)價(jià)支持。文拉法辛藥理特點(diǎn)是低劑量抑制突觸間隙5-HT遞質(zhì)回吸收的能力，引起突觸后膜5-HT受體下調(diào)，中、高劑量抑制突觸間隙5-HT和去甲腎上腺素(NE)重吸收的功能，引起突觸后膜5-HT和NE受體下調(diào),起到快速抗焦慮的作用。度洛西汀抑制NE再攝取的作用較帕羅西汀更強(qiáng)，對(duì)多巴胺再攝取的抑制作用較弱。帕羅西汀作為第二個(gè)問(wèn)世的SSRIs，能較好地控制患者焦慮。本研究發(fā)現(xiàn)，帕羅西汀治療末期PASS總分、終末有效率與其他SSRIs、SNRIs比較無(wú)明顯差異。綜合來(lái)看，帕羅西汀治療PD能明顯改善患者焦慮及驚恐癥狀。安全性方面，Meta分析提示帕羅西汀與其他SSRIs和SNRIs治療PD患者惡心、口干、便秘、嗜睡、失眠、頭痛、頭暈、性功能障礙發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中惡心、口干、性功能障礙發(fā)生率較高，性功能障礙是治療精神類疾病較為關(guān)注的不良反應(yīng)，值得臨床引起重視。

盡管本研究基于帕羅西汀為對(duì)照全面評(píng)價(jià)了SSRIs與SNRIs治療PD的療效與安全性，但仍有不足。例如：盡管全面的檢索，但仍未發(fā)現(xiàn)氟西汀、米那普倫、氟伏沙明治療PD的研究，不能收集到未發(fā)表的灰色文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)也僅限于中、英文；治療周期短，無(wú)法評(píng)價(jià)長(zhǎng)期的療效與安全性；納入文獻(xiàn)樣本量小。以上不足可能會(huì)導(dǎo)致本研究結(jié)論存在一定的偏倚，有待于進(jìn)一步研究驗(yàn)證。