陳燕樺

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧市 530021)

心臟外科手術(shù)后，不少患者出現(xiàn)一定程度的心肌損傷、腦損傷或腎損傷等并發(fā)癥，導(dǎo)致患者術(shù)后康復(fù)時間和住院時間延長，增加術(shù)后病死率和住院費用。因此，減輕心臟外科手術(shù)術(shù)后的并發(fā)癥相當(dāng)迫切。右美托咪定是高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、遺忘和抑制交感神經(jīng)的作用，在臨床應(yīng)用中被認為是一種有效而且安全的輔助用藥，提供了一種獨特的無呼吸抑制的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，可以減少阿片類藥物的使用量。越來越多的證據(jù)表明，對重要器官的缺血缺氧性損傷有保護作用，包括心肌保護、腦保護和腎保護等[1-2]。

1 概 述

二十世紀(jì)60年代早期，第一個α2腎上腺素能受體激動劑被合成并應(yīng)用于解除鼻充血，而可樂定是早期應(yīng)用的新物質(zhì)，可以24 h鎮(zhèn)靜，但有很多副作用。于1966年，可樂定被作為抗高血壓藥物。α2腎上腺素能受體激動劑作為麻醉劑并不是最新的，甲苯噻嗪和地托咪定曾經(jīng)很長一段時間用于動物誘導(dǎo)麻醉和鎮(zhèn)靜作用。右美托咪定于1999年底在美國由美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)，用于人體短期(<24 h)在重癥監(jiān)護室的鎮(zhèn)靜(鎮(zhèn)痛)，此后在一些其他國家也獲得了批準(zhǔn)。右美托咪定獨特的性能使其適用于整個圍術(shù)期的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛。

2 藥理學(xué)特點

2.1 藥代動力學(xué)特點 右美托咪定是水溶性的，是美托咪定的右旋異構(gòu)體，其分布迅速，與血清白蛋白和α1-糖蛋白的結(jié)合率大約是94%，在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合，經(jīng)細胞色素P450酶系統(tǒng)代謝，代謝產(chǎn)物95%經(jīng)尿液排出，4%經(jīng)糞便排出。肝功能不全的患者宜酌情減少劑量。右美托咪定還可經(jīng)皮給藥、口服或肌注。其分布半衰期(T1/2α)是6 min，消除半衰期(T1/2β)在2 h和2.5 h之間，清除率為39 l/h。靜脈注射大約15 min起效，連續(xù)靜脈輸注后1 h內(nèi)達到峰值濃度。

2.2 藥理學(xué)作用 右美托咪定作用于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)以及各組織器官的α2腎上腺素能受體，有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、催眠、抗交感神經(jīng)活性和神經(jīng)保護的作用。其他器官反應(yīng)還包括減少唾液分泌和胃蠕動、抑制腎素釋放、利尿、降低眼內(nèi)壓、降低胰島素分泌等作用。

2.3 毒性和副作用 右美托咪定是否有致畸作用尚不明確，但是右美托咪定可以通過胎盤，只有在證明了其益處超過對胎兒的危險時才在懷孕期間使用。右美托咪定的副作用包括初始時高血壓、心動過緩、低血壓、心房顫動、惡心、缺氧等，過量時可導(dǎo)致房室傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生。心動過緩和低血壓是最常見的副作用。然而，隨著高濃度的使用，也有肺和全身性高血壓和直接或反射性心動過緩的可能。右美托咪定相關(guān)的不良事件是在使用負荷劑量期間或之后不久發(fā)生。心動過緩可以用阿托品和麻黃堿進行處理。在某些臨床情況下，使用α-2受體激動劑是有害的，應(yīng)謹慎使用，如有嚴重的心臟傳導(dǎo)阻滯、左室功能欠佳、血管收縮或容量不足的患者。

3 對主要組織器官的影響

3.1 對心血管系統(tǒng)的影響

3.1.1 對血流動力學(xué)的影響 右美托咪定對心血管系統(tǒng)的反應(yīng)具有雙相、劑量依賴的特點。泵注1 μg/kg的負荷劑量即可導(dǎo)致早期血壓升高及反射性心率減慢，并多見于健康年輕的患者，血壓升高可能與刺激血管平滑肌α-2b受體有關(guān)，通過減慢輸注速度可以減弱這一反應(yīng)。Sun等[3]研究表明，通過給予1 μg/kg的右美托咪定肌注預(yù)處理，可以誘導(dǎo)術(shù)前鎮(zhèn)靜和輔助麻醉效應(yīng)而沒有臨床顯著的心動過緩或低血壓。Wang等[4]研究表明，在麻醉誘導(dǎo)前30 min鼻內(nèi)使用右美托咪定 2 μg/kg，可以較大程度地減弱由插管反應(yīng)引起的血流動力學(xué)波動。

3.1.2 心肌保護作用 右美托咪定對心肌缺血再灌注損傷有保護作用，機制可能與抑制交感神經(jīng)活性和激活PI3K/Akt和ERK1/2信號通路從而減輕心肌凋亡和炎癥反應(yīng)有關(guān)。圍術(shù)期交感神經(jīng)活性增加，可導(dǎo)致應(yīng)激性心律失常及高血壓，心臟外科手術(shù)操作和體外循環(huán)也可引起心肌損傷，但右美托咪定用于心臟外科手術(shù)圍術(shù)期是否有心肌保護作用，這仍然是有爭議的。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，在圍術(shù)期應(yīng)用右美托咪定可減少圍術(shù)期心肌缺血發(fā)作，減少房顫[5]，減少心肌特異性蛋白(肌鈣蛋白-I、CK-MB)和血漿促炎因子(TNF-α、IL-1β)的濃度，從而提供心肌保護作用[1]。但是，臨床上患者的基礎(chǔ)疾病狀態(tài)、心臟手術(shù)操作的難易程度、體外循環(huán)轉(zhuǎn)流的時間、右美托咪定的用藥劑量和給藥方式以及給藥持續(xù)時間等不完全一致，還需要臨床上大樣本的前瞻性研究進一步驗證右美托咪定在心臟外科手術(shù)中的心肌保護作用。

3.2 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

3.2.1 右美托咪定的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用 右美托咪定有鎮(zhèn)靜、遺忘、抗焦慮及鎮(zhèn)痛作用。右美托咪定產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜作用與自然睡眠相似，其能夠促使進內(nèi)源性非快動眼睡眠產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，還保留了和自然睡眠相似的腦血流模式。右美托咪定產(chǎn)生的遺忘作用小于苯二氮卓類，遺忘只在高血漿濃度(≥1.9 ng/mL)時達到，無逆行性遺忘。

3.2.2 右美托咪定的腦保護作用 右美托咪定在大腦缺氧缺血性腦損傷的各種實驗?zāi)Ｐ秃痛笫篌w外循環(huán)相關(guān)的腦損傷中有腦保護作用[6]，且認為對腦損傷的功能性神經(jīng)疾病的預(yù)后有重大的改善作用[7]。神經(jīng)保護的具體作用機制還不確切，但兒茶酚胺通路在其中有重要作用?？赡芘c在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)釋放受α2腎上腺素受體調(diào)節(jié)有關(guān)。

前瞻性隨機臨床研究已經(jīng)表明，右美托咪定可減少心臟外科手術(shù)患者尤其是老年患者譫妄的發(fā)生率，延遲發(fā)生和縮短持續(xù)時間[8]。盡管右美托咪定對缺氧缺血性腦損傷的腦保護作用及其機制研究較多，但在心臟外科手術(shù)圍術(shù)期的腦保護作用及其機制還需要大量的動物實驗及前瞻性、大樣本、多中心的臨床試驗進一步證實。

3.3 對呼吸系統(tǒng)的影響 右美托咪定使患者深度鎮(zhèn)靜的同時對呼吸的影響很輕，高碳酸血性覺醒得到保持。2008年10月，右美托咪定獲得FDA批準(zhǔn)用于非插管患者的鎮(zhèn)靜。

3.4 對代謝的影響 右美托咪定等α-2受體激動劑可抑制顫抖，可能與在大腦的下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞α-2b受體的活動有關(guān)。當(dāng)?shù)蛣┝坑颐劳羞涠ㄅc哌替啶結(jié)合在一起，可降低寒戰(zhàn)閾值的加成效果，有利于減少患者術(shù)后寒戰(zhàn)和控制寒戰(zhàn)所引起的不適。

3.5 腎臟的保護作用 心臟手術(shù)后的急性腎損傷與血流動力學(xué)不穩(wěn)定性和交感神經(jīng)活動密切相關(guān)，引起腎損傷的因素包括缺血-再灌注損傷、腎血流灌注不足、全身炎癥反應(yīng)、栓塞等，尤其是體外循環(huán)被認為是心臟手術(shù)后急性腎損傷的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)圍術(shù)期輸注右美托咪定降低了急性腎損傷的發(fā)生率和嚴重性，具有腎保護作用[9-10]。

Balkanay等[11]通過對90例行冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者進行隨機盲法和安慰劑對照研究后，發(fā)現(xiàn)右美托咪定在冠狀動脈旁路移植術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)靜可以預(yù)防急性腎損傷；通過在術(shù)后早期評估的腎功能中檢測到的差異和通過測量血液NGAL(中性粒細胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白、載脂蛋白-2)水平確定的急性腎損傷的發(fā)展，可以發(fā)現(xiàn)這種改變是顯著的并且呈劑量依賴性的。NGAL作為急性腎損傷的早期生物標(biāo)志物，可較好地評估CPB后腎損傷的程度。

4 在心臟外科手術(shù)圍術(shù)期的應(yīng)用

由于右美托咪定特殊的藥理學(xué)作用，現(xiàn)已廣泛用于心臟外科手術(shù)。研究表明，右美托咪定應(yīng)用于心臟外科手術(shù)圍術(shù)期可減弱插管反應(yīng)，維持穩(wěn)定的血流動力學(xué)，減輕心臟外科手術(shù)相關(guān)的炎癥反應(yīng)[12]，有器官保護作用，減少圍術(shù)期死亡率、心肌梗死和術(shù)后并發(fā)癥等優(yōu)點[12-14]。

4.1 在冠狀動脈旁路移植術(shù)手術(shù)麻醉中的應(yīng)用 研究表明[12]，右美托咪定應(yīng)用于冠狀動脈旁路移植術(shù)圍術(shù)期可減少體外循環(huán)后血漿中IL-1、IL-6、TNF-α和INF-γ的濃度，有一定的抗炎作用；此外，還可以減少機械通氣的時間和重癥監(jiān)護室的停留時間以及總住院日[13]，降低年老患者心臟手術(shù)后的死亡率、術(shù)后中風(fēng)和譫妄的發(fā)生率[14]。但其仍然存在一些爭議，如一些研究認為右美托咪定不能減輕心肌的損傷[15]，對S-100β、NSE和乳酸沒有明顯影響[16]。

4.2 在成人瓣膜手術(shù)麻醉中的應(yīng)用 研究表明，右美托咪定對心臟瓣膜置換術(shù)患者有腦保護、心肌保護、腎保護等器官保護作用[14]，右美托咪定可降低急性腎功能不全的發(fā)生率和嚴重程度，并可以改善心臟瓣膜手術(shù)的預(yù)后，沒有不利的血流動力學(xué)副作用等[10]，但仍然需要大量大樣本的前瞻性研究，使結(jié)果更令人信服。

4.3 在小兒心臟外科手術(shù)麻醉中的應(yīng)用 隨著右美托咪定在臨床上應(yīng)用的不斷推廣，越來越多的研究將右美托咪定應(yīng)用于小兒心臟外科手術(shù)麻醉和術(shù)后鎮(zhèn)靜。右美托咪定在骶管使用可以減輕小兒體外循環(huán)心臟外科期間的應(yīng)激反應(yīng)和術(shù)后疼痛[17]。以右美托咪定0.25～0.75 μg/kg·h在小兒心臟外科手術(shù)麻醉期間輸注，心率和血壓的變異性較小，優(yōu)于異丙酚用于復(fù)雜先天性心臟病患者的手術(shù)麻醉[18]。Su等[19]對行開胸心臟手術(shù)的23例未足月新生兒和36例1～24個月的嬰兒進行了右美托咪定遞增劑量的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心臟手術(shù)后，新生兒可以很好地耐受右美托咪定0.3 μg/kg·h的速度持續(xù)輸注，嬰兒可以很好耐受右美托咪定0.75 μg/kg·h的速度。Klamt等[20]認為，復(fù)合右美托咪定靜脈輸注在嬰幼兒體外循環(huán)心臟外科手術(shù)期間可以有效鎮(zhèn)靜和控制血流動力學(xué)反應(yīng)，但是應(yīng)備好血管活性藥以便及時處理低血壓的發(fā)生，對血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患兒應(yīng)小心選擇右美托咪定的劑量。

4.4 在心臟微創(chuàng)手術(shù)中的應(yīng)用 隨著心臟外科技術(shù)的發(fā)展，近年來心臟外科也不斷地開展微創(chuàng)手術(shù)，包括微創(chuàng)小切口行心臟直視手術(shù)、經(jīng)食管超聲引導(dǎo)下胸壁微創(chuàng)房間隔缺損封堵術(shù)、經(jīng)食管超聲引導(dǎo)下胸壁微創(chuàng)室間隔缺損封堵術(shù)等。李泉等[21]發(fā)現(xiàn)，右美托咪定用于小兒經(jīng)食管超聲引導(dǎo)下胸壁微創(chuàng)室間隔缺損封堵術(shù)的麻醉，能有效抑制患兒麻醉和手術(shù)操作過程中引起的應(yīng)激反應(yīng)，減慢心率，有利于維持血流動力學(xué)穩(wěn)定；且能節(jié)約舒芬太尼用量，縮短患兒睜眼時間和拔管時間，降低術(shù)后躁動的發(fā)生率。

4.5 心臟外科手術(shù)后的應(yīng)用 由于右美托咪定獨特的無呼吸抑制的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，使其在心臟外科手術(shù)后得到廣泛的應(yīng)用。研究已經(jīng)證明，右美托咪定優(yōu)于異丙酚用于術(shù)后成年患者機械通氣的鎮(zhèn)靜，右美托咪定更能減少血流動力學(xué)紊亂，改善術(shù)后早期的微循環(huán)，減少新發(fā)的房顫發(fā)生率，減少急性腎損傷的發(fā)病率，減少術(shù)后室性心動過速和譫妄的風(fēng)險，縮短在重癥監(jiān)護室的停留時間等[8-9]。

綜上所述，右美托咪定具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感神經(jīng)活性、減少阿片類藥物、最小的呼吸抑制和器官保護等作用，已廣泛用于心臟外科手術(shù)麻醉和重癥監(jiān)護室的鎮(zhèn)靜。盡管有多項前瞻性隨機臨床研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定在心臟外科手術(shù)中有器官保護作用，但是有關(guān)右美托咪定的劑量、用法、持續(xù)時間、用藥時機等不完全一致，以及存在單中心、小樣本量等局限，結(jié)果不足以令人完全信服，還需要大量前瞻性、大樣本量、多中心的臨床研究證實右美托咪定的器官保護作用，同時也需要更多的動物實驗等基礎(chǔ)研究探討右美托咪定在心臟外科手術(shù)中的器官保護作用機制，以為臨床的應(yīng)用提供科學(xué)的參考。

參 考 文 獻

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