莫遺盛 周伯庭 毛 艷 王冬梅*

(1 廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥學(xué)部，南寧市 530031；2 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院藥學(xué)部，湖南省長沙市 410008)

沙利度胺(thalidomide，THD)又名反應(yīng)停，1953年首次在德國上市，作為鎮(zhèn)靜藥用于治療妊娠嘔吐，因其致畸作用于二十世紀(jì)60年代被停用。1998年經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療麻風(fēng)結(jié)節(jié)紅斑。THD經(jīng)歷了從嚴(yán)重致畸藥物蛻變成為治療多發(fā)性骨髓瘤等高效藥物的過程[1]。對沙利度胺的研究一直在繼續(xù)，近年來臨床應(yīng)用THD 治療多種疾病，尤其是用于治療腫瘤、胃腸道系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、皮膚問題等疑難病癥，并取得較好療效。本文就沙利度胺治療實(shí)體瘤的研究進(jìn)行綜述。

1 沙利度胺的化學(xué)性質(zhì)

沙利度胺化學(xué)名為N-(26-氧-3-哌啶基)-鄰苯二甲酰亞胺，無臭，無味，具有脂溶性，為白色結(jié)晶粉末。分子量258.2D，分子式C13H10N2O4，熔點(diǎn)271℃。在吡啶、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中易溶，在水、丙酮、乙醇中微溶，為谷氨酸衍生物[2]。用沙利度胺作為先導(dǎo)化合物，替換鄰苯二甲酰亞胺，合成了來那度胺、泊馬度胺等衍生物作為第二代免疫調(diào)節(jié)類藥物，增加了抗癌作用及免疫調(diào)節(jié)功能，同時(shí)減少了不良反應(yīng)。

2 沙利度胺的抗腫瘤機(jī)制

2.1 抑制血管生成作用 由于受細(xì)胞因子如堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)或血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等刺激，內(nèi)皮細(xì)胞通過遷移、增殖、分化形成新的血管，持續(xù)提供血液促進(jìn)腫瘤細(xì)胞快速繁殖，因此，腫瘤生長的抑制與血管生成抑制息息相關(guān)。沙利度胺通過抑制轉(zhuǎn)錄因子κB抑制蛋白(inhibitor of NF-κB，IκB) 激酶的活性來阻斷轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)的活化，抑制VEGF 和bFGF等細(xì)胞因子的分泌，導(dǎo)致上皮細(xì)胞黏附和遷移的減少，從而減少新血管生成，使腫瘤和骨髓基質(zhì)細(xì)胞的生長受到抑制[3]。Eder等[4]研究結(jié)果顯示，沙利度胺可以抑制胃腸道血管中VEGF的表達(dá)，從而抑制血管形成。

2.2 免疫調(diào)節(jié)作用 腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中的抑制性免疫受體的上調(diào)，使T 細(xì)胞增殖減少或凋亡，并減少細(xì)胞因子生成，從而抑制免疫，腫瘤細(xì)胞因此可以逃避免疫監(jiān)視而實(shí)現(xiàn)無限增殖[5]。作為一種新型免疫調(diào)節(jié)藥，沙利度胺可以抑制腫瘤生長。研究表明，沙利度胺通過選擇性地抑制CD4+效應(yīng)從而使T細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)CD4+/CD8+T細(xì)胞比例、維持Th1/Th2平衡等方式來調(diào)節(jié)免疫[6-7]。沙利度胺已被證明可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)和自然殺傷(NK)細(xì)胞，從而增強(qiáng)腫瘤監(jiān)視防御[8]。

2.3 誘導(dǎo)凋亡作用 沙利度胺能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，阻滯細(xì)胞生長周期，使其處于G1期，達(dá)到抗腫瘤的目的[9]。實(shí)驗(yàn)研究表明[10]，沙利度胺通過減少B淋巴細(xì)胞瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)家族的抗細(xì)胞凋亡因子的水平作用于內(nèi)在信號通路途徑，通過下調(diào)抑制介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的跨膜糖蛋白(factor associated suicide，F(xiàn)as)和腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand，TRAIL)介導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡的蛋白質(zhì)作用于外在信號通路途徑。由于與細(xì)胞內(nèi)p53蛋白表達(dá)相關(guān)，通過抑制白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)表達(dá)，造成細(xì)胞增殖停留在G1期，增加細(xì)胞對Fas的敏感性，下調(diào)NF-κB的活性，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

2.4 致畸靶點(diǎn)作用 Ito等[11]研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺的結(jié)合蛋白(cereblon，CRBN)可能是其致畸靶點(diǎn)。有研究報(bào)道[12-13]CRBN可以選擇性地與轉(zhuǎn)錄因子Ikaros(Transcription factor Ikaros，IKZF 1)和轉(zhuǎn)錄因子Aiolos(Transcription factor Aiolos，IKZF 3)結(jié)合，而來那度胺使CRBN與IKZF 1、IKZF 3的相互作用增強(qiáng)，也使其泛素化水平增強(qiáng)，從而促進(jìn)其降解。對于來那度胺敏感的骨髓瘤細(xì)胞，降低其IKZF 1或IKZF 3，可以明顯降低細(xì)胞增殖速度，使干擾素調(diào)節(jié)因子4(interferon regulatory factor 4，IRF4)表達(dá)下降；降低IKZF 1或IKZF 3的表達(dá)則促進(jìn)T細(xì)胞中IL-2的表達(dá)。來那度胺對IL-2的刺激效果明顯降低，CRBN敲低后產(chǎn)生效果是相似的。因此，沙利度胺衍生物能夠通過刺激T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2從而刺激免疫應(yīng)答反應(yīng)，同時(shí)又能減少IRF4表達(dá)量，使骨髓瘤細(xì)胞的增殖得到抑制。Fischer等[14]通過蛋白芯片的泛素化分析，發(fā)現(xiàn)了髓系親嗜性白血病病毒整合位點(diǎn)2(myeloid ecotropic leukemia integration site 2，MEIS2)分子等底物，用沙利度胺處理體外培養(yǎng)的細(xì)胞和斑馬魚胚胎后，其蛋白表達(dá)水平提高，而敲低CRBN 則降低其表達(dá)水平。

3 沙利度胺治療實(shí)體瘤的臨床應(yīng)用

3.1 肺癌 沙利度胺臨床常用于晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的治療，但相關(guān)研究結(jié)論并不一致。徐曉鴻等[15]將160例NSCLC患者隨機(jī)分為對照組和觀察組，對照組給予手術(shù)治療，觀察組術(shù)前給予沙利度胺聯(lián)合吉非替尼新輔助化療后再手術(shù)治療，結(jié)果觀察組療效顯著，患者生存率更高，毒副反應(yīng)較輕。而Liu等[16]研究結(jié)果認(rèn)為，沙利度胺聯(lián)合化療并不能提高NSCLC局部控制率，也不能改善生存質(zhì)量，反而增加了不良反應(yīng)發(fā)生率。

3.2 肝癌、胃癌 Chen等[17]報(bào)告一項(xiàng)以沙利度胺為基礎(chǔ)的多學(xué)科治療晚期肝癌的回顧性分析，53例患者圴給予沙利度胺治療，結(jié)果緩解6例(11.3%)，疾病控制15例(28.3%)，中位生存期(OS)為10.5個(gè)月，1年、2年生存率分別為45%、20%。16例患者血清AFP下降幅度超過50%，患者耐受性較好，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。有報(bào)道[18]應(yīng)用肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)聯(lián)合索拉菲尼、沙利度胺治療原發(fā)性肝癌的效果顯著，可提高患者遠(yuǎn)期生存率。Li等[19]觀察沙利度胺治療晚期胃癌的療效及安全性，對照組給予卡培他濱治療，研究組給予化療聯(lián)合沙利度胺治療。結(jié)果顯示，兩組的客觀緩解率和疾病控制率、總生存率均無差異；研究組無進(jìn)展生存期為5.3個(gè)月，明顯長于對照組的4.2個(gè)月(P<0.05)；研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，提示沙利度胺聯(lián)合卡培他濱治療老年晚期胃癌安全、有效。

3.3 結(jié)直腸癌 Huang等[20]應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合化療治療9例結(jié)腸癌、6例直腸癌患者，結(jié)果部分患者病情穩(wěn)定，毒副反應(yīng)輕微，提示沙利度胺聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌安全有效。Zhang等[21]研究結(jié)果顯示，沙利度胺抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞SW480有劑量依賴性和時(shí)間依賴性，抑制VEGF-αA和低氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)的表達(dá)。沙利度胺聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期大腸癌具有協(xié)同作用，為晚期大腸癌的治療提供了新的策略。

3.4 胰腺癌 時(shí)圣彬等[22]將經(jīng)吉西他濱治療后進(jìn)展的61例胰腺癌患者隨機(jī)分為兩組，單藥組接受卡培他濱治療，聯(lián)合組接受卡培他濱聯(lián)合沙利度胺治療，結(jié)果聯(lián)合組的PFS 3.1個(gè)月，長于單藥組的2.8個(gè)月(P<0.05)，兩組的總生存期分別為6.1個(gè)月、6.3個(gè)月，疾病控制率分別為35.5%、43.3%(P>0.05) ，表明卡培他濱聯(lián)合沙利度胺能夠延長晚期胰腺癌患者的PFS。Qiao等[23]的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明沙利度胺單獨(dú)治療或聯(lián)合吉西他濱治療均能上調(diào)Bax表達(dá)，下調(diào)Bcl2表達(dá)，抑制胰腺癌細(xì)胞SW1990生長，明顯抑制裸鼠移植瘤生長。Chen等[24]研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺通過抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，抑制胰腺癌細(xì)胞系的增殖和轉(zhuǎn)移，提示CD133可能在沙利度胺的抗腫瘤作用中發(fā)揮作用，沙利度胺可以作為胰腺癌的特異性輔助化療藥物。

3.5 腎癌、前列腺癌 Tunio等[25]應(yīng)用小劑量沙利度胺治療代謝性腎細(xì)胞癌，結(jié)果有效48例，穩(wěn)定12例，進(jìn)展15例，未評估5例，中位生存期、總生存率分別為7個(gè)月、19個(gè)月，最常見的不良反應(yīng)為疲勞、感覺神經(jīng)病、深靜脈血栓形成、胃腸道不適。提示小劑量沙利度胺治療代謝性腎細(xì)胞癌效果較好，無進(jìn)展生存率較高，毒副反應(yīng)較小。Chen等[26]觀察多西他賽聯(lián)合沙利度胺治療雄激素非依賴性前列腺癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的預(yù)后較好，并且前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)明顯下降，表明沙利度胺聯(lián)合多西他賽治療前列腺癌有較好效果。

3.6 膠質(zhì)瘤 Porkholm等[27]報(bào)道SW1990應(yīng)用放療聯(lián)合拓?fù)涮婵?、沙利度胺、依托泊苷、塞來昔布治療彌漫性固有橋腦膠質(zhì)瘤(Diffuse Intrinsic Pontine Glioma，DIPG)患兒，結(jié)果12個(gè)月、24個(gè)月的總生存率為分別為61%、17%，總生存期中位數(shù)為12個(gè)月，腫瘤體積明顯縮小。Hassler等[28]報(bào)道23例繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者均接受沙利度胺治療0.8～32個(gè)月，結(jié)果中位生存時(shí)間為18.3個(gè)月，其中11例存活時(shí)間超過1年。提示沙利度胺可明顯緩解繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病情。

3.7 卵巢癌、乳腺癌 Tempfer等[29]對相關(guān)文獻(xiàn)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，沙利度胺及其衍生物治療復(fù)發(fā)性卵巢癌總的臨床受益率為43%，腫瘤進(jìn)展時(shí)間為5.6個(gè)月，應(yīng)答率為25%。沙利度胺衍生物來那度胺治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的總臨床受益率為52%，平均進(jìn)展時(shí)間為4.6個(gè)月，應(yīng)答率為6%。兩藥最常見的毒副反應(yīng)是肺炎、疲勞、神經(jīng)病變和靜脈栓塞。有研究[30]將70例晚期乳腺癌患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，對照組給予GP方案(吉西他濱+順鉑)化療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用沙利度胺，治療2個(gè)周期。結(jié)果觀察組總有效率、3 年生存率均高于對照組 (P<0.05)，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。表明沙利度胺聯(lián)合化療治療晚期乳腺癌的療效明顯。

3.8 食管癌、淋巴瘤 溫建軍等[31]報(bào)道104例中晚期食管癌患者給予5-氟尿嘧啶+順鉑化療+伊立替康、沙利度胺化療，結(jié)果近期總有效率為78.8%，治療過程中，Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、Ⅰ～Ⅱ度黏膜炎及Ⅰ～Ⅱ度胃腸道反應(yīng)例數(shù)明顯減少，表明沙利度胺聯(lián)合伊立替康輔助放療治療中晚期食管癌的療效確切，不良反應(yīng)明顯減少。汪笑秋等[32]評價(jià)環(huán)磷酰胺+表柔比星+長春新堿+潑尼松(CHOP方案)聯(lián)合沙利度胺治療侵襲性非霍奇金淋巴瘤的臨床療效及安全性。對照組予以CHOP方案化療，試驗(yàn)組加用沙利度胺口服，均治療4個(gè)周期，結(jié)果試驗(yàn)組的客觀緩解率、1年生存率、2年生存率均高于對照組(P<0.05)，兩組患者不良反應(yīng)(白細(xì)胞降低、惡心與嘔吐、脫發(fā)、貧血、肝功能損傷)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明沙利度胺聯(lián)合CHOP方案治療侵襲性非霍奇金淋巴瘤的療效明顯，且不良反應(yīng)發(fā)生率并未增加。

3.9 鼻咽癌 陳宓等[33]報(bào)道，觀察組采用沙利度胺聯(lián)合同步放化療治療局部晚期鼻咽癌，對照組僅接受同步放化療。結(jié)果兩組治療有效率、疾病控制率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但與對照組相比，觀察組的功能狀態(tài)明顯改善，惡心、嘔吐的發(fā)生率明顯降低(P<0.05)。提示沙利度胺聯(lián)合同步放化療治療局部晚期鼻咽癌可改善患者生活質(zhì)量，提高對放化療的順應(yīng)性。

3.10 其他實(shí)體瘤 沙利度胺對卡波西肉瘤[34]、口腔癌[35]、宮頸癌[36]等有一定效果，但是多為個(gè)案報(bào)道或者體外實(shí)驗(yàn)，要闡明其治療機(jī)制尚需要大樣本的臨床試驗(yàn)和更多的研究以證實(shí)。

4 不良反應(yīng)

眾所周知，沙利度胺最常見的不良反應(yīng)是致畸作用，主要是因?yàn)槠淠苡行б种仆庵苎獑魏思?xì)胞釋放TNF-α。張?zhí)K琳等[37]臨床觀察發(fā)現(xiàn)，口服沙利度胺最常見的不良反應(yīng)有神經(jīng)系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害、消化系統(tǒng)損害，其他不常見的不良反應(yīng)有呼吸系統(tǒng)損害、血栓形成、心律失常、白細(xì)胞減少等血液系統(tǒng)損害，大多數(shù)的不良反應(yīng)癥狀輕微，經(jīng)對癥治療后可以耐受。近年來新合成的沙利度胺衍生物可以更大地發(fā)揮其生物學(xué)活性，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

目前沙利度胺的臨床應(yīng)用廣泛，已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出其臨床治療的適應(yīng)證，特別是用于治療實(shí)體瘤的療效得到認(rèn)可，但是主要還是局限于腫瘤晚期、進(jìn)展期或不能接受其他抗腫瘤治療的患者，且以病例報(bào)告居多，需要大樣本多中心的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)其療效并不斷深入探索沙利度胺對實(shí)體瘤的作用機(jī)制。

參 考 文 獻(xiàn)

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