李久榮，劉 群，陳春成，馬愛平

1廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，福建廈門 361003 2廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院病理科，福建廈門 361004

恙蟲病是由恙蟲病東方體感染引起的自然疫源性疾病，主要分布在東亞、東南亞及澳大利亞北部地區(qū)[1- 2]，我國主要分布于福建、云南、海南、廣東、廣西等地[3]。以鼠類為主要傳染源，經(jīng)恙螨幼蟲叮咬而傳人。其臨床特征主要表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、焦痂或潰瘍形成、淋巴結(jié)腫大及肝脾腫大，可引起多器官功能受損、衰竭，甚至死亡[4]。降鈣素原(procalcitonin，PCT)是降鈣素前體，是一種在臨床上主要用于細(xì)菌感染監(jiān)測的生物指標(biāo)[5]。有研究顯示，PCT與恙蟲病的發(fā)生存在一定關(guān)聯(lián)[6]，但關(guān)于恙蟲病嚴(yán)重程度與血清PCT水平之間的關(guān)系，目前鮮有報道。本研究回顧性分析了58例恙蟲病患者的臨床資料，探討了恙蟲病嚴(yán)重程度與血清PCT水平之間的關(guān)系。

資料和方法

資料來源2016年1月至2017年10月在廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院并具有完整臨床資料的恙蟲病患者58例，均經(jīng)廈門市疾病預(yù)防控制中心確診，收集患者的基本信息、生命體征、實驗室檢查(血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、動脈血氣分析)及輔助檢查(胸片或胸部CT)，其中，實驗室檢查和相關(guān)輔助檢查均在患者入院后24 h內(nèi)進(jìn)行，抽血檢查部分在30 min至2 h內(nèi)完成。本研究經(jīng)廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均豁免知情同意。

診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國疾病預(yù)防控制中心頒布的恙蟲病診斷標(biāo)準(zhǔn)：流行季節(jié)、流行地區(qū)發(fā)病季節(jié)，草地等野外活動史，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、皮疹、特征性焦痂或潰瘍，血清外斐試驗陽性或間接免疫熒光試驗陽性，多西環(huán)素類藥物治療后24 h體溫下降[7]。

血清PCT檢測采用電化學(xué)發(fā)光法，使用羅氏Cobas6000自動分析儀及原裝PCT試劑盒(貨號：17750604)，檢測范圍為0.02～100.00 ng/ml，PCT≥0.05 ng/ml為陽性。

血清恙蟲病抗體檢測清晨采患者外周靜脈血3 ml，置于干燥促凝管，送廈門市疾病預(yù)防控制中心以膠體金法檢測(傷寒、副傷寒及變形菌OX19，OX2、OXK診斷菌液，貨號：20160801)。

恙蟲病嚴(yán)重程度評估參照文獻(xiàn)[8]，將恙蟲病病情分為4級：Ⅰ級：僅有發(fā)熱癥狀；Ⅱ級：發(fā)熱伴有1、2種臨床征象；Ⅲ級：發(fā)熱伴有3、4種臨床征象；Ⅳ級：發(fā)熱伴5種臨床征象。其中，臨床征象包括血小板降低、肝功能損害、蛋白尿、肺和循環(huán)功能損害等。

統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件，服從正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用q檢驗；不服從正態(tài)分布的計量資料以M(Q1,Q3)來表示，多組間的比較采用Kruskal-Wallis法秩和檢驗，兩兩比較使用Wilconxon秩和檢驗；相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況58例患者中，男41例，女17例，平均年齡(45.5±16.8)歲(4～79歲)。58例患者均出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，其中，咳嗽5例，咳痰3例，胸悶3例，呼吸困難1例，頭痛3例，腹瀉2例，嘔吐2例，浮腫1例，皮疹5例，焦痂22例，機(jī)械通氣9例，死亡4例。

各級別恙蟲病患者資料58例患者中，Ⅰ、Ⅱ級均為17例，Ⅲ級11例，Ⅳ級13例；有4例死亡，其中1例為Ⅲ級，3例為Ⅳ級；各級別組均為男性多于女性，各級別組患者在年齡(F=0.618，P=0.606)、出現(xiàn)癥狀至醫(yī)院就診時間(F=1.744，P=0.169)和住院天數(shù)(F=0.398，P=0.755)方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

PCT水平58例患者的PCT水平在0.03～100.00 ng/ml間，其中，男性中位PCT水平為0.59(0.20，1.36)ng/ml，女性中位PCT水平為0.33(0.24，0.96)ng/ml；Ⅳ級患者的中位PCT水平為2.60(1.33，61.08)ng/ml，明顯高于Ⅰ級患者的0.24(0.10，0.33)ng/ml(Z=-4.63，P=0.000)、Ⅱ級患者的0.29(0.21，0.51)ng/ml(Z=-4.63，P=0.000)和Ⅲ級患者的1.33(0.89，2.41)ng/ml(Z=-2.09，P=0.040)；Ⅲ級患者的PCT水平亦明顯高于Ⅰ級患者(Z=-4.16，P=0.000)和Ⅱ級患者(Z=-3.83，P=0.000);I級和II級患者之間差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(Z= -1.37,P=0.170)。Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，PCT水平與恙蟲病嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)性(r=0.804，P=0.000)(圖1)。

討 論

我國自從1948年報道首例恙蟲病以來，流行強(qiáng)度呈逐年增加的趨勢[9- 10]。恙蟲病是發(fā)熱性疾病中一個很重要的組成部分，當(dāng)患者缺乏典型的焦痂臨床表現(xiàn)時，常被廣大醫(yī)務(wù)者忽視[11- 12]。恙蟲病如果治療不及時，往往會發(fā)生多器官功能衰竭，嚴(yán)重者甚至?xí)劳鯷13]。因此，對于恙蟲病的診治需要及時。目前臨床上常用的實驗室診斷方法有凝集法、膠體金法及間接免疫熒光檢測恙蟲病抗體，凝集法敏感度和特異度不高，而間接免疫熒光檢測盡管敏感度及特異度較高，但對儀器及檢驗人員要求較高，受限條件較多，不易普及。膠體金法具有方便快捷、特異敏感、穩(wěn)定性強(qiáng)、不需要特殊設(shè)備等優(yōu)點，故而特別適合于廣大基層檢驗人員以及大批量檢測和大面積普查等，是我國恙蟲病診斷的推薦方法。因此，對于發(fā)熱患者，如果是在恙蟲病流行季節(jié)、流行地區(qū)(如福建省為夏季)，患者有草地等野外活動史，那么，即使患者沒有典型的焦痂或潰瘍，也應(yīng)該考慮恙蟲病的可能，及時抽取血液標(biāo)本送檢。由于恙蟲病的基本病理改變是廣泛的小血管炎，導(dǎo)致組織器官充血、水腫，細(xì)胞變性壞死，臨床上表現(xiàn)為不同程度的器官功能損害、衰竭。本研究根據(jù)患者器官受累數(shù)量及程度，分為不同級別，其中較重患者中出現(xiàn)不同程度血小板下降，呼吸功能衰竭從而需要機(jī)械通氣，這可能與小血管炎有關(guān)。因此，需要早期識別恙蟲病患者嚴(yán)重程度，但目前臨床上缺乏相關(guān)客觀指標(biāo)。有研究認(rèn)為，PCT與恙蟲病的發(fā)生存在一定的關(guān)聯(lián)[6]。

PCT：降鈣素原

PCT：procalcitonin

圖1PCT水平與恙蟲病嚴(yán)重程度相關(guān)性分析(r=0.804，P=0.000)

Fig1Correlation analysis between PCT level and the severity of scrub typhus (r=0.804，P=0.000)

表 1 各級別恙蟲病患者基本資料Table 1 Baseline characteristics of scrub typhus patients in different grade groups

PCT是降鈣素的前體，是由116個氨基酸組成的糖蛋白，由甲狀腺C細(xì)胞分泌產(chǎn)生。正常機(jī)體血漿中PCT含量極低，一般低于0.1 ng/ml[14]。細(xì)菌感染時，血清PCT在4 h后開始升高，8～24 h達(dá)到高峰[15]。本研究所有患者的PCT送檢血液標(biāo)本均在入院后30 min至2 h內(nèi)完成，可最大程度降低因標(biāo)本采集時間不同而導(dǎo)致患者PCT水平差異。恙蟲病患者血清PCT亦可以升高。國內(nèi)有學(xué)者報道48例恙蟲病患者，所有患者血清PCT明顯升高[16]。印度學(xué)者分析了86例恙蟲病患者，其中PCT>2 ng/ml者59例[17]。

本組資料中，男性所占比例較高，推測可能與男性更喜歡野外活動有關(guān)。臨床檢查主要表現(xiàn)在血小板降低、轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酐升高、蛋白尿、心肌酶升高、肺部受累等。將恙蟲病病情分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級4級后發(fā)現(xiàn)，分級越高，患者血清PCT水平越高，分級與PCT水平呈顯著正相關(guān)，其中Ⅳ級患者較其他3級患者均明顯升高，提示血清PCT水平與恙蟲病患者的病情嚴(yán)重程度相關(guān)，血清PCT水平可作為評估恙蟲病患者病情嚴(yán)重程度的潛在指標(biāo)。印度一項研究報道，危重恙蟲病患者死亡率達(dá)23.8%[17]。本研究Ⅳ級患者中，有3例患者死亡，死亡率達(dá)23.1%，與之類似。因此，對于PCT水平較高的患者，即使在沒有出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的情況下，也應(yīng)該引起醫(yī)務(wù)人員及患者家屬的重視，從而最大程度降低死亡率。

本研究存在以下局限性：(1)回顧性研究，難免會產(chǎn)生信息偏倚。(2)研究對象人數(shù)有限，得出的結(jié)論可能不全面。今后尚需進(jìn)一步研究來驗證PCT在恙蟲病病情評價中的作用。

[1] Koh GC，Maude RJ，Paris DH，et al.Diagnosis of scrub typhus[J]. A J Trop Med Hyg，2010，82(3)：368- 370.DOI：10.4269/ajtmh.2010.09- 0233.

[2] Graves S，Stenos J.Rickettsioses in Australia[J].Ann N Y Acad Sci，2009，1166(1)：151- 155. DOI：10.1111/j.1749- 6632.2009.04530.x.

[3] 李靜，李曉燕，劉運喜.我國恙蟲病流行病學(xué)及其傳播媒介研究進(jìn)展[J].實用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2005，12(5)：1251- 1253. DOI：10.3969/j.issn.1006- 3110.2005.05.133.

[4] 李蘭娟，任紅.傳染病學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：140- 144.

[5] Uzzan B，Cohen R，Nicolas P，et al.Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis in critically ill adults and after surgery or trauma：A systematic review and meta-analysis[J].Crit Care Med，2006，34(7)：1996- 2003.DOI：10.1097/01.CCM.0000226 413. 54364.36.

[6] 黃志泳.血漿內(nèi)降鈣素原水平變化對診斷恙蟲病的應(yīng)用[J].中國醫(yī)藥指南，2013，11 (14)：602- 603. DOI：10.3969/j.issn.1671- 8194.2013.14.470.

[7] 中國疾病預(yù)防控制中心.恙蟲病預(yù)防控制技術(shù)指南(試行)[S/OL]. [2009- 01- 05]. https：//www.chinacdc.cn/tzgg/200901/t20090105_40136.htm.

[8] Kim SJ，Chung IK，Chung IS，et al.The clinical significance of upper gastrointestinal endoscopy in gastrointestinal vasculitis related to scrub typhus[J].Endoscopy，2000，32(12)：950- 955. DOI：10.1055/s- 2000- 9621.

[9] 張萌，王顯軍，趙仲堂.中國恙蟲病流行態(tài)勢及預(yù)防控制[J].中華流行病學(xué)雜志，2011，32(4)：419- 423. DOI：10.3969/j.issn.1671- 8194.2013.14.470.

[10] 張魯燕，畢振旺，趙仲堂.我國恙蟲病東方體分子流行病學(xué)研究進(jìn)展[J].中華流行病學(xué)雜志，2014，35(1)：88- 92. DOI：10.3760/cma.j.issn.0254- 6450.2014.01.021.

[11] Mayxay M，Castonguay VJ，Chansamouth V，et al. Causes of non-malarial fever in Laos：a prospective study[J].Lancet Glob Heal，2013，1(3)：e46- e54. DOI：10.1016/S2214- 109X(13)70008- 1.

[12] Paris DH，Shelite TR，Day NP，et al.Unresolved problems related to scrub typhus：a seriously neglected life-threatening disease[J].Am J Trop Med Hyg，2013，89(2)：301- 307. DOI：10.4269/ajtmh.13- 0064.

[13] 郭恒彬，操敏.恙蟲病并發(fā)多臟器損害的臨床表現(xiàn)、誤診原因分析及對策[J].中國人獸共患病雜志，2005，21(7)：628- 631. DOI：10.3969/j.issn.1002- 2694.2005.07.024.

[14] 徐靜，陳偉慶.降鈣素原在臨床疾病診治中的新進(jìn)展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2016，32(1)：77- 79. DOI：10.3969/j.issn.1009- 5519.2016.01.026.

[15] Kibe S，Adams K，Barlow G.Diagnostic and prognostic biomarks of sepsis in critical care[J].J Antimicrob Chemother，2011，66 (Suppl 2)：ii33- ii40. DOI：10.1093/jac/dkq523.

[16] 薛聃，魏瓊英，林瓊.恙蟲病患者血清降鈣素原水平的變化及其臨床意義[J].中華傳染病雜志，2015，33(3)：166- 167.DOI：10.3760/cma.j.issn.1000- 6680.2015.03.012.

[17] Peter JV，Karthik G，Ramakrishna K，et al.Elevated procalcitonin is associated with increased mortality in patients with scrub typhus infection needing intensive care admission[J].India J Care Med，2013，17(3)：174- 177.DOI：10.4103/0972- 5229.117063.