劉曉，王彤，蔣怡芳，王媛

（河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院 1. 感染管理科；2. 胸外科；3. 呼吸內(nèi)科，石家莊 050011）

醫(yī)院獲得性肺炎 （hospital acquired pneumonia，HAP） 為醫(yī)院內(nèi)常見的感染性疾病，臨床發(fā)病率與病死率極高。國(guó)外報(bào)道發(fā)病率為0.5%～1.0%，我國(guó)HAP發(fā)病率為1.3%～3.4%[1]；HAP粗病死率為30%～70%，歸因病死率為33%～50%[2-4]。早期準(zhǔn)確病原學(xué)診斷與在此基礎(chǔ)上的抗生素治療可有效改善預(yù)后。但由于未行氣管插管的患者陽性標(biāo)本不易獲得，近期抗生素使用也會(huì)影響微生物標(biāo)本結(jié)果，因此，病原學(xué)培養(yǎng)陰性患者不能排除HAP，臨床醫(yī)生往往根據(jù)臨床癥狀、影像學(xué)檢查以及生物標(biāo)志物做出判斷[2]。本研究旨在比較病原學(xué)陽性與陰性HAP患者的臨床特征及預(yù)后的差異。

1 材料與方法

1.1 病例選擇與分組

選取2015年1月至2016年12月河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的HAP患者，符合HAP診斷和治療指南[1]中關(guān)于HAP的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。病例排除標(biāo)準(zhǔn)： （1） 年齡<18周歲； （2） 未采集下呼吸道標(biāo)本或標(biāo)本不合格； （3） 住院<48 h； （4） 診斷HAP前72 h內(nèi)使用過抗菌藥物。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并獲得患者或家屬的知情同意。納入臨床資料與監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)完善的患者161例，根據(jù)病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果，將161例患者分為病原學(xué)陽性組 （n= 86） 與病原學(xué)陰性組 （n= 75） 。

1.2 標(biāo)本采集與質(zhì)量評(píng)估

下呼吸道標(biāo)本類型包括痰液、氣管吸出液、支氣管肺泡灌洗吸出液（bronchoalveolar lavage，BAL）、保護(hù)性毛刷刷檢（protected specimen brush，PSB）分泌物。當(dāng)標(biāo)本出現(xiàn)以下5種情況[5]視為不合格，應(yīng)重新采集： （1） 痰標(biāo)本呈水樣或唾液樣； （2） 痰涂片白細(xì)胞<10/低倍視野，上皮細(xì)胞>25/低倍視野； （3） 標(biāo)本容器溢漏，無瓶蓋； （4） 痰標(biāo)本留取放置時(shí)間>2 h；（5） 未用指定無菌容器留痰作細(xì)菌培養(yǎng)。患者常規(guī)采血培養(yǎng)；如患者有胸腔積液，同時(shí)進(jìn)行胸腔積液的采集與培養(yǎng)。

1.3 數(shù)據(jù)收集

患者確診HAP后，記錄體溫 （temperature，T） 、血紅蛋白 （hemoglobin，Hb） 、肌酐 （creatinine，Cre） 、氧合指數(shù) （PaO2/FiO2） 、既往史、基礎(chǔ)疾病、機(jī)械通氣（mechanical ventilation，MV） 、用藥情況，患者合并癥采用查爾森合并癥指數(shù) （Charlson comorbidities index，CCI） 進(jìn)行量化[6]。采集確診第1天、第3天、第5天血液標(biāo)本，測(cè)定白細(xì)胞 （white blood cell，WBC） 、C-反應(yīng)蛋白 （C-reactive protein，CRP） 、降鈣素原 （procalcitonin，PCT） 、B型鈉尿肽 （B-type natriuretic peptide，BNP） 與乳酸 （lactic acid，LAC） 水平?；颊唠S訪至死亡或自診斷為HAP起90 d。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù) （四分位數(shù)） [M， （QL，QU） ]表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；分類變量以率（%） 表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病原學(xué)陽性組與陰性組患者基本臨床特征

結(jié)果顯示，2組MV時(shí)間（Z= -5.210，P< 0.001） 、PaO2/FiO2（t= -2.551，P= 0.012） 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 病原學(xué)陽性組與陰性組患者基本臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of culture-positive vs. culture-negative patients

2.2 病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果

病原學(xué)陽性組與陰性組BAL構(gòu)成比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=13.260，P< 0.001） ，痰、氣管吸出液、PSB分泌物、胸腔積液、血標(biāo)本構(gòu)成比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P> 0.05） ，見表2。陽性組共檢出病原體130株，其中G+菌19株、G-菌97株、真菌14株，構(gòu)成比分別為14.6%、74.6%與10.8%。前5位病原菌分別為鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌與大腸埃希菌，分別檢出33株 （25.4%） 、21株 （16.2%） 、15株 （11.5%） 、12株 （9.2%） 與11株 （8.5%） ，見表3。檢出的細(xì)菌菌株中，多重耐藥菌株64株，非多重耐藥菌株40株。

表3 病原學(xué)陽性組病原學(xué)培養(yǎng)情況Tab.3 Etiological diagnosis of HAP in patients with positive microbiology

2.3 病原學(xué)陽性組與陰性組血清學(xué)標(biāo)志物比較

結(jié)果顯示，2組第1天、第3天與第5天WBC、CRP、PCT、BNP、LAC水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P> 0.05） ，見表4。

2.4 病原學(xué)陽性組與陰性組治療與生存情況比較

病原學(xué)陽性組72例 （83.7%） 改變了經(jīng)驗(yàn)治療方案，治療持續(xù)時(shí)間與病原學(xué)陰性組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （均P< 0.05） 。病原學(xué)陽性組與陰性組住院時(shí)間、住院病死率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P< 0.05） 。2組初始治療抗菌藥物使用聯(lián)數(shù)與使用時(shí)間、28 d病死率與90 d病死率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （均P> 0.05） 。見表5。

3 討論

為規(guī)范HAP的診治，世界上許多國(guó)家和地區(qū)都制定了HAP的診療指南或共識(shí)[1-3]，所有指南均指出HAP診斷缺乏特異性，強(qiáng)調(diào)下呼吸道分泌物培養(yǎng)對(duì)于HAP診斷的重要價(jià)值[7]。為控制下呼吸道標(biāo)本質(zhì)量，本研究結(jié)合常規(guī)痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)，以及侵襲性技術(shù)等多種方式，但仍有46.6%患者 （75例） 病原學(xué)培養(yǎng)為陰性結(jié)果，且陰性組患者BAL樣本構(gòu)成比顯著高于陽性組患者。病原學(xué)培養(yǎng)陰性的原因可能為：（1） 之前使用過抗菌藥物。盡管剔除確診HAP前72 h內(nèi)使用抗菌藥物的患者，但不能排除該期限外由于其他原因使用抗菌藥物對(duì)檢出結(jié)果的影響；（ 2） 無細(xì)菌因素導(dǎo)致的肺炎，最常見為流感病毒、腺病毒導(dǎo)致的病毒性肺炎；（ 3） 下呼吸道標(biāo)本敏感性差。盡管采用PSB、BAL等侵入性手段獲取下呼吸道分泌物，但總體敏感性僅為50%～60%[8]。

表4 病原學(xué)陽性組與陰性組血清學(xué)指標(biāo)變化Tab.4 Serum markers in culture-positive vs. culture-negative patients

表5 病原學(xué)陽性組與陰性組抗菌藥物治療與生存情況Tab.5 Comparison of antimicrobial therapy and survival between the culture positive vs. culture-negative patients

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，病原學(xué)陽性組與陰性組患者比較，具有較低的 PaO2/FiO2，較長(zhǎng)氣管插管、治療持續(xù)以及住院時(shí)間。PERKINS等[9]曾報(bào)道氣管插管與口腔機(jī)會(huì)致病菌定植的關(guān)系，對(duì)氣管插管后12～23 d的患者監(jiān)測(cè)后發(fā)現(xiàn)，氣管插管后24 h內(nèi)即出現(xiàn)病原菌定植，70%為口腔定植菌屬，6%為胃腸道定植菌屬。隨氣管插管時(shí)間延長(zhǎng)，病原菌增殖風(fēng)險(xiǎn)也大大增加。在此之后的多個(gè)研究[10-12]也驗(yàn)證了氣管插管與病原菌定植及感染的關(guān)系，說明氣管插管時(shí)間延長(zhǎng)，病原菌檢出機(jī)會(huì)增加。MARTIN-LOECHES等[13]研究發(fā)現(xiàn)，病原菌不明的ICU相關(guān)性肺炎患者M(jìn)V時(shí)間與住院時(shí)間均較多重耐藥菌感染者短，與本研究結(jié)果相似。

PaO2/FiO2是機(jī)體細(xì)胞外氧供水平的指標(biāo)，能較好地反映機(jī)體吸氧條件下的缺氧狀況，且與肺內(nèi)血液分流量良好相關(guān)。它反映了組織氧合、灌注、氧需求的狀態(tài)。肺炎時(shí)通氣-血流比例失衡，肺內(nèi)分流增加，彌散功能異常等可出現(xiàn)嚴(yán)重的低氧血癥[14]。JAFFAL等[15]研究認(rèn)為低氧血癥可能通過改變致病菌類型而導(dǎo)致下呼吸道感染，是呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP） 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 （OR=1.1） 。GIUNTA等[16]開展ICU獲得性肺炎的相關(guān)研究，結(jié)果顯示病原學(xué)陰性患者PaO2/FiO2更低，與本研究結(jié)果不一致，原因可能為患者群體不同，前者病原學(xué)陰性患者多合并慢性腎功能衰竭與慢性心律失常，可能存在液體超負(fù)荷導(dǎo)致的肺功能障礙。

有關(guān)HAP血清學(xué)標(biāo)志物的探索多聚焦于PCT、CRP等對(duì)HAP診斷和 （或） 預(yù)后的指導(dǎo)價(jià)值，最近BNP對(duì)肺炎的預(yù)測(cè)價(jià)值也引起關(guān)注。一般認(rèn)為PCT與CRP可快速準(zhǔn)確診斷現(xiàn)癥感染，從而避免抗菌藥物過度使用[17]；RAMIREZ等[18]認(rèn)為PCT水平有助于排除VAP假陽性診斷，最近研究[19-20]證實(shí)聯(lián)合檢測(cè)PCT、CRP、BNP對(duì)HAP診斷與預(yù)后評(píng)估有一定價(jià)值。血LAC被視為反映外周組織灌注情況及細(xì)胞內(nèi)氧供的指標(biāo)，其早期清除率多用于病情的預(yù)后評(píng)估[21-22]。但這些研究均為小樣本，且均為危重患者群體。本研究結(jié)果顯示病原學(xué)陽性組與陰性組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與GIUNTA等[16]研究結(jié)果一致，可見血清學(xué)標(biāo)志物在HAP的病原學(xué)診斷方面價(jià)值有限。

本研究顯示病原學(xué)陽性組治療持續(xù)時(shí)間與住院時(shí)間較長(zhǎng)，治療方案改變率及住院病死率均高于陰性組，與MARTIN-LOECHES等[12]研究結(jié)果相似。初始治療使用的抗菌藥物種類及經(jīng)驗(yàn)治療時(shí)間方面未發(fā)現(xiàn)明顯差異，但以往研究[13，16]均得出不同結(jié)論，認(rèn)為病原學(xué)陰性患者傾向于使用更多種類抗菌藥物，初始治療時(shí)間更長(zhǎng)。因此，需深入研究初始治療的合理性，并進(jìn)一步闡明住院前使用抗菌藥物對(duì)病原學(xué)檢出率的影響。本研究為觀察性、單中心研究，可能存在混雜偏倚，樣本量也較少；由于培養(yǎng)方法局限，可能存在假陽性與假陰性；部分病原學(xué)陰性HAP可能為病毒性肺炎，由于方法限制，本研究未能開展病毒的相關(guān)檢測(cè)。

綜上所述，病原學(xué)培養(yǎng)陰性HAP患者具有較高PaO2/FiO2，MV、住院、治療持續(xù)時(shí)間均較短，住院病死率低。由于本研究樣本量較小，可能存在局限性，尚需開展多中心大樣本研究來進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。

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