李立 王騏 張娜 王媛 曾軍燕

(延安大學(xué)咸陽醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 咸陽 712000)

急性腦梗死是臨床上常見的腦血管疾病，該病具有致殘、致死率高、治愈率低的特點(diǎn)，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，60%的急性腦梗死患者可遺留殘疾，預(yù)后較差[1]。國內(nèi)外均有研究表明，對于急性腦梗死的主要預(yù)測因素則是頸動脈內(nèi)膜、中膜厚度(IMT)增加，而頸動脈內(nèi)膜可進(jìn)一步發(fā)展形成動脈粥樣硬化，致使血管堵塞，可對多個(gè)身體器官造成累及[2-3]。而血管內(nèi)皮功能損傷可通過多種機(jī)制在急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展中參與，也參與著斑塊的形成、演變、破裂等[4]。因此，穩(wěn)定頸動脈粥樣硬化斑塊、改善血管內(nèi)皮功能在提高急性腦梗死患者預(yù)后中具有積極意義。已有較多報(bào)道證實(shí)，他汀類藥物具有抗炎、降脂、活化血管、穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)斑塊的效果，對腦梗死的預(yù)防具有積極作用，但對于其使用劑量臨床上仍存在著較多爭議[5-6]。因此，本研究旨在探討在急性腦梗死患者中應(yīng)用不同劑量阿托伐他汀的治療效果，并觀察其對頸動脈粥樣硬化斑塊及血管內(nèi)皮功能的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月～2017年6月我院接診的96例急性腦梗死患者，通過隨機(jī)數(shù)表法分為A組(48例)和B組(48例)，A組男27例，女21例；年齡52～78歲，平均(64.73±5.30)歲；發(fā)病至入院時(shí)間8～67h，平均(28.94±7.59)h；合并高血壓23例，糖尿病12例。B組男26例，女22例；年齡54～79歲，平均(65.59±5.17)歲；發(fā)病至入院時(shí)間7～69h，平均(30.17±7.10)h；合并高血壓20例，糖尿病14例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[7]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，未溶栓治療，存在明顯神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，通過CT、MRI證實(shí)存在單個(gè)梗死病灶，和定位體征相同。②通過頸部血管超聲檢查顯示有頸動脈粥樣硬化斑塊。③發(fā)病時(shí)間12～72h。④患者及家屬對此研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療前4w未服用過炎癥抑制藥、他汀類藥、免疫抑制劑。②合并腦出血、腦占位。③合并惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、出血性疾病、消化道潰瘍、肝腎功能等臟器功能嚴(yán)重障礙者。④近2周發(fā)生過感染。⑤對研究藥物過敏。⑥血壓、血糖控制不佳。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組患者均進(jìn)行常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括抗血小板聚集(阿司匹林)、護(hù)腦(依達(dá)拉奉)、改善微循環(huán)(丹參川芎嗪注射液)等，合并糖尿病者常規(guī)降糖；收縮壓≥180mmHg者適當(dāng)降壓；合并顱內(nèi)壓升高者根據(jù)病情嚴(yán)重程度進(jìn)行脫水治療等；并積極防治感染、維持水電解質(zhì)平衡等。A組阿托伐他汀(規(guī)格10mg，廠家：Lek Pharmaceuticals d.d，國藥準(zhǔn)字H20140866)劑量10mg/次，1次/d，B組使用阿托伐他汀劑量為20mg/次，1次/d。治療期間均保持低脂飲食、密切觀察病情變化等。均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①血脂：采集5ml空腹靜脈血，使用全自動生化分析儀對血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)進(jìn)行檢查。②使用頸動脈超聲檢測IMT和斑塊面積，IMT>1.2mm則定義為斑塊，斑塊面積為患者雙側(cè)經(jīng)總動脈最大斑塊的橫切面積。③血管內(nèi)皮功能：血清一氧化氮(NO)的檢測使用硝酸還原酶法，試劑盒購于南京建成生物研究所；內(nèi)皮素(ET)-1的檢測使用放射免疫法，試劑盒購于解放軍總醫(yī)院東亞免疫技術(shù)研究所；并使用美國惠普5500彩色超聲診斷儀，檢測肱動脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(FMD)。④神經(jīng)功能：使用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[8]評分評價(jià)，得分越高提示神經(jīng)功能越差。⑤不良反應(yīng)。

1.4 療效平均標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[9]，基本痊愈：NIHSS評分得到91%～100%的減少，病殘程度0級；顯著進(jìn)步：NIHSS評分得到46%～90%的減少，病殘程度1～3級；進(jìn)步：NIHSS評分得到18%～45%的減少；無效：NIHSS評分減少程度0%～17%，甚至增加。以基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步為總有效率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，B組臨床療效總有效率明顯高于A組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較[ n(×10-2 )] Table 1 Comparison of clinical effects between the two groups

注：與對照組比較，①P<0.05

2.2 兩組患者血脂比較 治療前，兩組TC、TG、HDL-C、LDL-C比較無顯著差異(P>0.05)；兩組TC、TG、LDL-C較治療前均顯著降低，HDL-C明顯升高(P<0.05)，且B組TC、TG、LDL-C明顯低于A組，HDL-C明顯比A組高(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組頸動脈IMT、斑塊面積比較 治療前，兩組頸動脈IMT、斑塊面積比較均無顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組頸動脈IMT、斑塊面積均顯著縮小(P<0.05)，B組頸動脈IMT、斑塊面積明顯小于A組(P<0.05)，見表3。

表2 兩組血脂比較 Table 2 Comparison of blood fat between the two groups

注：與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

表3 兩組頸動脈IMT、斑塊面積比較 Table 3 Comparison of carotid artery IMT and plaque area between the two groups

注：與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

2.4 兩組血管內(nèi)皮功能比較 治療前，兩組血清NO、ET-1、FMD比較無顯著差異(P>0.05)；兩組NO、FMD較治療前均顯著增加，ET-1顯著降低(P<0.05)，B組NO、FMD明顯高于A組，ET-1明顯比B組低(P<0.05)，見表4。

表4 兩組血管內(nèi)皮功能比較 Table 4 Comparison of vascular endothelial function between the two groups

注：與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

2.5 兩組NIHSS評分比較 治療前，兩組NIHSS評分比較無顯著差異(P>0.05)；兩組NIHSS評分較治療前均顯著降低(P<0.05)，B組NIHSS評分明顯低于A組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組NIHSS評分比較 Table 5 Comparison of NIHSS score between the two groups

注：與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

2.6 兩組患者不良反應(yīng)比較 兩組治療期間血尿常規(guī)、肝腎功能均正常，A組發(fā)生3例胃腸道不適，2例頭暈頭痛，B組發(fā)生5例胃腸道不適，2例頭暈頭痛，1例皮疹，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為10.42%、16.67%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

腦血管疾病目前已成為我國人口致死的主要病因，其中最為常見的是急性腦梗死，而早期溶栓，促進(jìn)血管再通為提高預(yù)后十分重要。由于地理?xiàng)l件、醫(yī)療設(shè)備等限制，多數(shù)患者無法在有效時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行溶栓治療。

急性腦梗死的主要發(fā)病機(jī)制是由于動脈粥樣硬化表面所形成的膽固醇結(jié)晶和血栓，繼而造成動脈栓塞，而他汀類藥物是防治動脈粥樣硬化斑塊的基石，使用此類藥物可穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)斑塊，阻礙粥樣硬化進(jìn)程，改善預(yù)后[10-11]。其中阿托伐他汀是應(yīng)用最為廣泛的他汀類藥物，高磊等[12]在H 型高血壓常規(guī)降壓基礎(chǔ)上聯(lián)合阿托伐他汀治療后發(fā)現(xiàn)，其可有效抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，延緩動脈粥樣斑塊進(jìn)程。Wang J等[13]將阿托伐他汀應(yīng)用到2型糖尿病合并高血壓患者中后，也得出相似結(jié)論。對于其使用劑量臨床上仍存在著一定爭議，較多報(bào)道認(rèn)為，增加阿托伐他汀使用劑量有助于促進(jìn)臨床療效的提高[14-15]。但也有學(xué)者認(rèn)為，增加阿托伐他汀的用藥劑量可增加藥物不良反應(yīng)，降低治療依從性，導(dǎo)致患者得不到應(yīng)有的療效[16]。與和張全新[17]的研究具有相似性，但使用大劑量阿托伐他汀的患者各指標(biāo)改善程度明顯更具有優(yōu)勢，且使用大劑量的患者臨床療效總有效率高達(dá)93.75%，明顯高于使用小劑量患者的79.17%，分析是由于大劑量的阿托伐他汀可進(jìn)一步發(fā)揮藥物效果，有助于改善血脂、縮小斑塊，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異，也顯示出增加阿托伐他汀使用劑量并不會增加藥物不良反應(yīng)，可供臨床參考。

NO作為一種強(qiáng)而短效的血管舒張因子，具有擴(kuò)張血管、抗氧自由基、增加血管致密性、抗動脈粥樣硬化等作用，且可和前列環(huán)素相互協(xié)同，發(fā)揮拮抗血小板聚集的作用，已有相關(guān)研究證實(shí)，在急性腦梗死患者中，血管內(nèi)皮損傷越嚴(yán)重，NO的表達(dá)越低[18]。ET-1主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞所分泌，是種作用強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間長的血管活性多肽，可刺激血管平滑肌增值，對內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，可產(chǎn)生促動脈粥樣硬化形成、發(fā)展的作用[19]。FMD是種無創(chuàng)的評價(jià)血管內(nèi)皮功能狀態(tài)的指標(biāo)，在血管內(nèi)皮功能正常狀態(tài)下，血流增加時(shí)所發(fā)生的擴(kuò)張反應(yīng)程度正常，而當(dāng)患者血管內(nèi)皮功能障礙出現(xiàn)障礙時(shí)，F(xiàn)MD值可呈減弱或消失[20]。本研究結(jié)果顯示，使用大劑量阿托伐他汀的患者NO、ET-1、FMD的改善程度使用較小劑量阿托伐他汀的患者更明顯，提示他汀類藥物在改善急性腦梗死患者血管內(nèi)皮功能中具有積極意義，而大劑量的阿托伐他汀可進(jìn)一步改善患者血管內(nèi)皮功能，療效更具有優(yōu)勢，這也可能是應(yīng)用大劑量的患者臨床療效更令人滿意的內(nèi)在機(jī)制之一。

4 結(jié)論

在急性腦梗死患者中使用大劑量(20mg/次·d)的阿托伐他汀鈣效果更加顯著，可有效改善患者血脂、頸動脈粥樣硬化斑塊、血管內(nèi)皮功能及神經(jīng)功能，且不增加藥物不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用價(jià)值高。

【參考文獻(xiàn)】

[1]申麗紅,梁小樂,高旭光. 急性腦梗死患者微栓子與頸動脈粥樣硬化斑塊的相關(guān)性研究[J]. 中華老年心腦血管病雜志,2014,16(03):237-239.

[2]Baek JH, Yoo J, Song D,etal. The Protective Effect of Middle Cerebral Artery Calcification on Symptomatic Middle Cerebral Artery Infarction[J]. Stroke, 2017, 48(11): 3138-3141.

[3]Desilles JP, Syvannarath V, Ollivier V,etal. Exacerbation of Thromboinflammation by Hyperglycemia Precipitates Cerebral Infarct Growth and Hemorrhagic Transformation[J]. Stroke, 2017, 48(7): 1932-1940.

[4]江波,許士民,張紅香. 急性腦梗死患者血管內(nèi)皮功能和同型半胱氨酸水平變化及治療分析[J]. 中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2014,17(23):105-107.

[5]Han E, Kim G, Lee JY,etal. Comparison between Atorvastatin and Rosuvastatin in Renal Function Decline among Patients with Diabetes[J]. Endocrinol Metab (Seoul), 2017, 32(2): 274-280.

[6]梁宇,談繼玉,姜明燕. 不同劑量阿托伐他汀與瑞舒伐他汀對冠心病患者肝功能影響的回顧性研究[J]. 中國藥師,2016,19(03):521-523.

[7]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志, 2010, 43(02):146-153.

[8]蔡業(yè)峰,賈真,張新春,等. 美國國立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)中文版多中心測評研究—附537例缺血中風(fēng)多中心多時(shí)點(diǎn)臨床測評研究[J]. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2008,31(07):494-498.

[9]中華神經(jīng)科學(xué)會中華神經(jīng)外科學(xué)會. 各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 1996, 29(06):379-380．

[10] Cogswell RJ, Norby FL, Gottesman RF,etal. High prevalence of subclinical cerebral infarction in patients with heart failure with preserved ejection fraction[J]. Eur J Heart Fail, 2017, 19(10): 1303-1309.

[11] 付文亭,李清,邵長娟,等. 顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄與急性腦梗死進(jìn)展發(fā)生的關(guān)系[J]. 中華老年心腦血管病雜志,2014,16(10):1061-1064.

[12] 高磊,李衛(wèi)華,謝強(qiáng),等. 阿托伐他汀對H型高血壓患者血漿同型半胱氨酸及頸動脈粥樣硬化程度的影響[J]. 中國動脈硬化雜志,2015,23(08):817-820.

[13] Wang J, Ai XB, Wang F,etal. Efficacy of ezetimibe combined with atorvastatin in the treatment of carotid artery plaque in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with coronary heart disease[J]. Int Angiol, 2017, 36(5): 467-473.

[14] Kokilambigai KS, Seetharaman R, Lakshmi KS. Critical Review on the Analytical Techniques for the Determination of the Oldest Statin-Atorvastatin-in Bulk, Pharmaceutical Formulations and Biological Fluids[J]. Crit Rev Anal Chem, 2017, 47(6): 538-555.

[15] 孟輝,王宇平. 不同劑量阿托伐他汀對冠心病合并高膽固醇血癥患者h(yuǎn)s-CRP及sVCAM-1的影響[J]. 中華全科醫(yī)學(xué),2016,14(07):1125-1126，1223.

[16] Gamou T, Sakata K, Tada H,etal. Effect of Reverse Vessel Remodeling on Regression of Coronary Atherosclerosis in Patients Treated With Aggressive Lipid- and Blood Pressure-Lowering Therapy- Insight From MILLION Study[J]. Circ J, 2017, 81(10):1490-1495.

[17] 張全新. 大劑量阿托伐他汀治療急性腦梗死患者的療效觀察[J]. 中華老年心腦血管病雜志,2014,16(08):843-845.

[18] Omisore AD, Ayoola OO, Ibitoye BO,etal. Sonographic Evaluation of Endothelial Function in Brachial Arteries of Adult Stroke Patients[J]. J Ultrasound Med, 2017, 36(2): 345-351.

[19] 胡錦全,李貞艷,劉永麗,等. 急性腦梗死后血管內(nèi)皮功能變化及其與梗死類型和頸動脈斑塊性質(zhì)的相關(guān)性[J]. 海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2015,21(12):1713-1715，1719.

[20] Cheng J, Ukwatta E, Shavakh S,etal. Sensitive three-dimensional ultrasound assessment of carotid atherosclerosis by weighted average of local vessel wall and plaque thickness change[J]. Med Phys, 2017, 44(10): 5280-5292.