林劍明

(廈門市兒童醫(yī)院 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院廈門分院兒內(nèi)神經(jīng)科，福建 廈門 361006)

癲癇是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，由于反復(fù)發(fā)作而導(dǎo)致遷延不愈，需要長期藥物治療，通過藥物治療能夠使70%的患者發(fā)作得到控制[1]。丙戊酸(valproic acid，VPA)是目前眾多的抗癲癇藥物中臨床應(yīng)用廣、療效高和安全性好的廣譜藥物，但有15.3%～48.9%的癲癇患者在使用VPA治療后發(fā)生高氨血癥，造成腦能量代謝障礙，直接干擾神經(jīng)細胞膜的正常功能[2]，嚴重影響了患者的身心健康。研究發(fā)現(xiàn)，高血氨與人體肝功能受損存在一定的聯(lián)系。本文以VPA單藥治療3個月以上的癲癇患兒184例作為觀察對象，探討影響VPA誘發(fā)癲癇患兒高氨血癥的相關(guān)因素。

1研究對象與方法

1.1研究對象

選取2012年3月-2016年8月在廈門市兒童醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院廈門分院VPA單藥治療3個月以上的癲癇患兒184例作為觀察對象。納入標準：①符合2014年國際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy，ILAE)發(fā)布的癲癇診斷標準；②年齡≤16歲；③病例資料完整。排除標準：①服用VPA前，血氨濃度、肝、腎功能異常者；②不能按時用藥、不配合檢查、中斷治療、失訪者；③既往有其他藥物治療者。本研究均獲得受試者及其監(jiān)護人知情同意，已獲醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2研究方法

VPA服藥劑量為每日10～20mg/kg。采用DRI-CHEM100型血氨分析儀測定血氨濃度，血氨濃度正常值為27～82μmol/L，根據(jù)患兒服用VPA治療后血氨濃度分為血氨正常組(27～82μmol/L)77例、血氨異常組(>82～119μmol/L)64例和高血氨組(≥120μmol/L)43例，通過分光光度法測定患兒VPA血藥濃度，分別記錄三組患兒體重、年齡、心率、日服藥劑量等基本資料及服用VPA前后的血氨濃度、VPA血藥濃度和肝功能變化情況，進行分析比較。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差(χ±S)表示，組間比較采用單因素方差分析檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)、百分數(shù)(%)表示，單因素分析采用χ2檢驗，多因素分析采用Logistic回歸分析；檢驗水準α=0.05。

2結(jié)果

2.1一般資料比較

三組患者的性別、平均年齡、體重、心率、日服藥劑量比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 三組患兒一般資料比較(χ±S)

2.2患兒肝功能情況比較

血氨正常組中有30例(38.96%)患兒出現(xiàn)肝功能異常，1例(1.30%)患兒出現(xiàn)肝損傷；血氨異常組中有25例(39.06%)患兒出現(xiàn)肝功能異常，5例(7.81%)患兒出現(xiàn)肝損傷；高血氨組中有23例(53.49%)患兒出現(xiàn)肝功能異常，6例(13.95%)患兒出現(xiàn)肝損傷；三組患兒出現(xiàn)肝功能異常的例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.43，P=0.30)。高血氨組出現(xiàn)肝損傷的患兒數(shù)量顯著高于血氨正常組和血氨異常組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.52，P=0.02)，見表2。

表2三組患兒肝功能情況比較[n(%)]

Table 2 Comparison of liver function among

three groups of children[n(%)]

2.3 VPA誘發(fā)癲癇患兒高氨血癥的相關(guān)因素分析

經(jīng)Logistic回歸分析：患兒的年齡(OR=2.98，95%CI:1.483～5.988，P<0.05)、日服藥劑量(OR=5.41，95%CI: 2.695～10.878，P<0.05)和VPA濃度(OR=4.06，95%CI:2.022～8.164，P<0.05)是誘發(fā)癲癇患兒高氨血癥的危險因素，見表3。

表3 184例服用VPA治療的癲癇患兒多因素分析結(jié)果

Table 3 Multivariate analysis of 184 children with

epilepsy treated with VPA

3討論

3.1研究結(jié)果分析

本觀察研究的結(jié)果顯示，肝功能異常的患兒在三組中的分布基本是一致的(均P>0.05)，其中高血氨組患兒肝損傷的情況高于其他兩組，因此認為是患兒的肝功能在患兒血氨濃度超過某個閾值時會受到較大影響，因此在血氨濃度高于50μmol/L時，對患兒肝功能的定時監(jiān)測是必須的。經(jīng)Logistic回歸分析：患兒的年齡、日服藥劑量和VPA濃度是誘發(fā)癲癇患兒高氨血癥的危險因素，且由于研究顯示患者體內(nèi)血氨濃度升高與VPA濃度的增高有關(guān)，因此在確保癲癇患兒病情得到控制的情況下，應(yīng)當(dāng)及時適當(dāng)?shù)販p小VPA的劑量，避免患兒體內(nèi)血氨濃度升高誘發(fā)高血氨癥。有臨床研究顯示在對近3 000例患者的分析中，年齡較低的(3歲以下)患兒的血氨濃度顯著高于其他年齡的患兒[3]。在對低齡患兒使用VPA時應(yīng)考慮到其體內(nèi)酶系統(tǒng)尚未發(fā)育完全，氨代謝能力與成年人差異較大的情況，要著重關(guān)注其血氨濃度，尤其是在出現(xiàn)腸胃反應(yīng)、嗜睡等情況時要考慮到VPA誘發(fā)高血氨癥的可能。

3.2 VPA誘發(fā)高血氨癥的機制

目前普遍認為VPA引起高血氨癥的機制尚不足夠清楚，可能的機制如下：在腎臟，谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的作用下產(chǎn)生氨并生成谷氨酸，生成的谷氨酸分子能夠與氨基結(jié)合并在丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的作用下轉(zhuǎn)化為丙酮酸并進一步產(chǎn)生VPA和氧化戊二酸，在這一過程中，氨的生成增多并進入外周血液循環(huán)，由肝臟清除氨的毒性[4]。VPA的存在可以促進谷氨酰胺穿過線粒體膜的過程，增加氨的產(chǎn)生，此外谷氨酰胺酶在丙戊酸的刺激下會加快谷氨酰胺向谷氨酸的轉(zhuǎn)化進程，使得氨基脫離的更多，是產(chǎn)氨速度增加的原因。還有研究認為VPA可通過某個目前尚不清楚的機制誘導(dǎo)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶[5]，以上幾種機制是腎臟氨的產(chǎn)生增加的原因。

3.3 VPA相關(guān)性高血氨與肝功能異常的關(guān)系

在肝臟，VPA及丙戊酸鈉可以通過干擾鳥氨酸循環(huán)引起血液中氨的濃度進一步升高，丙戊酸對氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ有直接或間接的抑制作用，而氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ在鳥氨酸循環(huán)中負責(zé)引入氨基。VPA對氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ的抑制，有學(xué)者認為是VPA抑制了氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ的激活劑N-乙酰谷氨酸導(dǎo)致酶的活性不能正常發(fā)揮[6]；也有學(xué)者認為VPA可以增加丙酮酸的濃度，而丙酮酸作為氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ的強抑制劑會降低其活性[7]。此外，丙戊酸及丙戊酸鈉和其代謝物由于酯酰輔酶A的作用抑制氨甲酰磷酸生成瓜氨酸的過程，以上諸多機制導(dǎo)致了以氨為原料的尿素合成的抑制，導(dǎo)致血氨濃度的增加。

研究顯示高血氨患者的谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptadase，GGT)水平顯著高于常人，而谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic pyruvic transaminase，ALT)和堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)的水平和普通人無異[8]。普遍認為VPA誘發(fā)的嚴重的高血氨癥并不伴隨肝損傷，然而有研究顯示丙戊酸鈉代謝產(chǎn)物4-ene-VPA作為VPA的代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的濃度與血氨濃度呈正相關(guān)，且4-ene-VPA有肝毒性，是VPA導(dǎo)致肝損傷的最主要原因，因此關(guān)于VPA導(dǎo)致高血氨癥與患兒肝功能的相關(guān)性是我們關(guān)注的重點。

本研究首次對國內(nèi)癲癇患兒在接受VPA治療時可能的高血氨癥誘發(fā)因素做了觀察，并且比較了患兒在不同血氨濃度下肝功能受損的情況，提示影響丙戊酸誘發(fā)癲癇患兒高氨血癥的相關(guān)因素主要為患兒的年齡、日服藥劑量及VPA濃度，服用VPA治療時應(yīng)注意用量。我們會在該觀察研究的基礎(chǔ)上，進一步增加樣本量并制定更加詳細的研究方案，以期為VPA在兒科臨床中的合理化和個體化應(yīng)用提供依據(jù)。

[參考文獻]

[1]姜永生,楊琳.UGT1A6 A541G基因多態(tài)性對癲癇兒童丙戊酸鈉血藥谷濃度的影響[J].中國婦幼健康研究,2016,27(12):1526-1528.

[2]Sunkavalli K K,Iqbal F M,Singh B,etal.Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy: a case report and brief review of the literature[J].Am J Ther,2013,20(5):569-571.

[3]嚴偉,王靜靜.拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸治療應(yīng)用丙戊酸無效的癲癇患者的臨床療效[J].臨床合理用藥雜志,2016,9(12):56-57.

[4]Cheng M,Tang X,Wen S,etal.Valproate (VPA)-associated hyperammonemic encephalopathy independent of elevated serum VPA levels: 21 cases in China from May 2000 to May 2012[J].Compr Psychiatry,2013,54(5):562-567.

[5]孫欣,傅征然,陳春紅,等.丙戊酸致癲癇患兒纖維蛋白原水平降低13例臨床分析[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2016,18(6):425-428.

[6]張仲斌,吳曄,季雙敏,等.不同年齡組中國癲癇患兒丙戊酸群體藥代動力學(xué)模型的建立[J].中華實用兒科臨床雜志,2014,29(9):698-703.

[7]Yamamoto Y,Takahashi Y,Imai K,etal.Risk factors for hyperammonemia in pediatric patients with epilepsy[J]. Epilepsia, 2013,54(6):983-989.

[8]Fukuda M,Kawabe M,Takehara M,etal.Carnitine deficiency: risk factors and incidence in children with epilepsy[J].Brain Dev,2015,37(8):790-796.