樊敬峰

臨床研究發(fā)現(xiàn)，重癥急性腦血管病(severe acute cerebral vascular disease，SACVD)患者早期即容易出現(xiàn)凝血功能異常，表現(xiàn)為凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)紊亂，嚴(yán)重者可出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血，甚至顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化[1]。SACVD后繼發(fā)的全身炎癥反應(yīng)(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)與凝血功能異常的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[2]。烏司他丁是目前臨床上抗炎性反應(yīng)因子的主要藥物，既往研究主要集中在膿毒癥的臨床研究領(lǐng)域。本研究嘗試運(yùn)用烏司他丁治療SACVD伴凝血功能異常的患者，以探討其改善凝血功能異常及其機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2015年7月-2016年8月大連市友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)病房收治的SACVD患者80例，其中男47例，女33例，年齡65～86歲，平均年齡(76.85±9.72)歲，隨機(jī)分為治療組42例和對(duì)照組38例。急性腦血管病診斷符合1995年全國第四屆腦血管病會(huì)議的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)過頭顱影像學(xué)檢查確認(rèn)，其中腦梗死68例，腦出血12例，入組患者均合并意識(shí)障礙，GCS評(píng)分<12分，均合并凝血功能異常，即凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)的國際標(biāo)準(zhǔn)化比率≥1.3，活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)≥35 S，血小板(PLT)≤100×109/L[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病前14 d內(nèi)有感染者；②合并心、肺、肝、腎等臟器功能衰竭；③合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病者；④6個(gè)月內(nèi)手術(shù)、外傷以及急性心腦血管病史。2組患者的年齡、性別組成、收治時(shí)GCS評(píng)分、急性腦血管病類型均無明顯差異(P>0.05)(表1)。

1.2 方法

1.2.1 PLT、PT、APTT、D-二聚體、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF- α)水平檢測(cè) 抽取外周靜脈血，分別采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀和血凝分析儀動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血常規(guī)、凝血功能。檢測(cè)收治時(shí)、治療后48及72 h PLT、PT、APTT、D-二聚體、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)水平變化。其中TNF-α水平測(cè)定采用放射免疫法，試劑盒購自上海信裕生物科技有限公司。

1.2.2 處理措施 2組患者均接受常規(guī)治療包括保持呼吸道通暢、控制、監(jiān)測(cè)顱內(nèi)壓、糾正酸中毒、防治感染等。必要時(shí)輸注血制品，以維持PLT>50×109/L，血紅蛋白>90g/L，輸注新鮮冰凍血漿維持PT及APTT<正常值上限的1.5倍，輸注冷沉淀維持血纖維蛋白原>l .0 g/L。治療組在常規(guī)基礎(chǔ)上加用注射用烏司他丁20萬U，生理鹽水20 mL溶解后靜注，1次/8 h，治療7 d[4]。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者存活率比較 治療后28 d對(duì)照組患者存活率(55.26%)較治療組(69.04%)下降(P<0.05)。

2.2 2組凝血指標(biāo)水平的變化 2組患者初收治時(shí)PT、APTT、D二聚體、PLT比較無明顯差異(P>0.05)，治療后48、72 h治療組和對(duì)照組患者凝血指標(biāo)均較收治時(shí)明顯改善(P<0.05)。治療組患者治療后72 h的PT、APTT、D二聚體水平明顯低于對(duì)照組，而PLT水平卻高于對(duì)照組(P<0.05)(表2～3)。

2.3 2組TNF-α水平的變化 從表4可以看出，收治時(shí)治療組和對(duì)照組患者血TNF-α的水平無明顯差異(P>0.05)，治療后48、72 h，2組血TNF-α的水平均較收治時(shí)升高(P<0.05)，但治療后72 h治療組血中TNF-α水平的回落較對(duì)照組明顯(P<0.05)。

3 討 論

有研究發(fā)現(xiàn)，作為重要的凝血因子，纖維蛋白原在動(dòng)脈粥樣硬化形成、發(fā)展及腦梗死形成中發(fā)揮重要作用。現(xiàn)大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為血漿纖維蛋白原水平增高是腦梗死發(fā)生、發(fā)展的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。除參與腦梗死的形成外，既往研究提示腦出血患者血漿纖維蛋白原在發(fā)病后1、3、7 d持續(xù)高水平表達(dá)[5]。另外，諸多研究提示腦梗死、腦出血時(shí)反映患者抗凝系統(tǒng)活性的蛋白C、蛋白S以及與纖溶系統(tǒng)活性密切相關(guān)的纖溶酶原激活物、纖溶酶原激活物的抑制劑的水平均發(fā)生異常改變。因此，急性腦血管病時(shí)可出現(xiàn)明顯的凝血功能紊亂。

表1 2組患者的一般資料比較

表2 2組患者凝血指標(biāo)水平的變化

注：與同組收治時(shí)比較，#P<0.05；與對(duì)照組比較，*P<0.05

表3 2組患者凝血指標(biāo)水平的變化

注：與同組收治時(shí)比較，#P<0.05；與對(duì)照組比較，*P<0.05

表4 2組患者血TNF-a水平的變化

注：與同組收治時(shí)比較，#P<0.05；與對(duì)照組比較，*P<0.05

并發(fā)MODS是SACVD急性期死亡的主要原因，而來源于局部炎癥反應(yīng)的SIRS是MODS的基礎(chǔ)。SIRS時(shí)機(jī)體炎性細(xì)胞過度激活，產(chǎn)生并釋放大量細(xì)胞因子，通過各種途徑激活凝血系統(tǒng)，機(jī)體處于高凝狀態(tài)，同時(shí)機(jī)體內(nèi)抗凝、纖溶系統(tǒng)也被充分活化[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，急性腦血管病時(shí)TNF-α、IL-6等引起機(jī)體損害的早期炎癥介質(zhì)水平即明顯升高，并且TNF-α和IL-6對(duì)凝血系統(tǒng)、抗凝系統(tǒng)也產(chǎn)生重要的影響[7]。因此，本研究通過觀察作為機(jī)體炎癥反應(yīng)中最重要的炎癥因子-TNF-α水平以及患者凝血系統(tǒng)的變化，并運(yùn)用烏司他丁治療SACVD伴凝血功能異常的患者，探討其對(duì)SACVD凝血功能異常的糾正及其機(jī)制。

本研究結(jié)果顯示，SACVD患者出現(xiàn)明顯的凝血功能紊亂以及炎癥反應(yīng)的出現(xiàn)及進(jìn)展。收治時(shí)2組患者血TNF-α水平即開始升高，治療后48 h2組血TNF- α的水平進(jìn)一步升高，提示炎癥反應(yīng)持續(xù)進(jìn)展。說明其他臟器易出現(xiàn)損害，也提示腦組織損害的不斷進(jìn)展。其原因在于應(yīng)激狀態(tài)下交感神經(jīng)興奮，心、肺、肝、腎等臟器的單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活，分泌產(chǎn)生TNF-α。增高水平的TNF-α作為強(qiáng)力炎癥因子，可激活細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，促使SIRS的出現(xiàn)，可大量激活凝血酶。此外，TNF-α可下調(diào)血栓調(diào)節(jié)蛋白，致使蛋白C功能降低，而蛋白C作為機(jī)體抗凝系統(tǒng)的重要組成部分，發(fā)揮顯著的抗凝作用，可減少微血管血栓形成[8]。

烏司他丁是從健康成年男性新鮮尿液中分離提取的一種糖蛋白，不僅能夠抑制多種蛋白酶及糖和脂類的多種水解酶活性，并且可以抑制TNF-a等炎癥因子的過度釋放。在以往的臨床研究中烏司他丁主要涉及膿毒癥領(lǐng)域。烏司他丁具有廣譜抗炎癥反應(yīng)作用，本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上治療組采用烏司他丁進(jìn)行處置，發(fā)現(xiàn)其具有改善凝血功能的作用。本研究ASCVD的患者在使用烏司他丁治療后72 h TNF-α水平的下降幅度較對(duì)照組明顯，PT、APTT、D二聚體、PLT水平的改善也較對(duì)照組顯著。其原因在于烏司他丁發(fā)揮其廣譜拮抗炎性因子，降低了后者激活、促生凝血因子和干擾抗凝、纖溶系統(tǒng)的作用。另外，烏司他丁具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用[4]，從血管內(nèi)皮保護(hù)的角度減少內(nèi)皮下組織對(duì)凝血系統(tǒng)的激活，進(jìn)而達(dá)到平衡凝血、抗凝以及纖溶系統(tǒng)的作用。此外，本研究治療組治療后28 d存活率高于對(duì)照組，提示烏司他丁可以通過減輕炎癥反應(yīng)，改善凝血功能，減輕腦組織和其他器官損傷，進(jìn)而降低SACVD患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)在SACVD伴凝血功能異?；颊叩脑\治中使用烏司他丁，患者PT、APTT、D二聚體、PLT等指標(biāo)水平改善更為明顯，反應(yīng)炎癥水平的TNF-α水平的下降更為突出，并且經(jīng)過烏司他丁的治療，SACVD的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)下降。但由于本研究樣本例數(shù)較少，還需要大樣本數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析。

[1] Emerging Risk Factors Collaboration,Kaptoge S,Di Angelantonio E,et al.C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease, stroke, and mortality: an individual participant meta-analysis[J].Lancet (London, England),2010,375(979):132-140.

[2] Zhou WJ,Tong JJ,Ye J,et al.Clinical study on the correlation between high sensitivity C-reactive protein and risk factors in cerebral vessel[corrected]disease[J].Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue,2007,19(6):325-328.

[3] 盛志勇,胡森.多器官功能障礙綜合征[M].北京:科學(xué)出版社,2000:16-17.

[4] 邢金燕,韓小寧,孫運(yùn)波,等.烏司他丁對(duì)重度膿毒癥患者淋巴細(xì)胞亞群的影響[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2006,15(5):441-443.

[5] 萬浩鵬,許惠利,王一琳,等.血漿Fib與血小板在急性CVD中的動(dòng)態(tài)變化[J].血栓與止血學(xué),2009,15(2):63-64.

[6] Worthmann H,Tryc AB,Goldbecker A,et al.The temporal profile of inflammatory markers and mediators in blood after acute ischemic stroke differs depending on stroke outcome[J].Cerebrovasc Dis,2010,30(1):85-92.

[7] 陳芳梅,尹琦.血清IL-6、IL-8、TNF-α表達(dá)與急性腦梗死損傷的相關(guān)性[J].中國老年學(xué)雜志,2011,31(18):3509-3511.

[8] Johansson L,Jansson JH,Boman K,et al.Tissue plasminogen activator plasminogen activator inhibitor-1 and tissue plasminogen activator/plasminogen activator inhibitor-1 complex as risk factors for the devel opment of a first stroke[J].Stroke,2000,31(1):26-32.