急性腎損傷(acute kidney injury,AKI) 是住院病人常見的并發(fā)癥之一,近10年來(lái),AKI的發(fā)生率穩(wěn)步增加,大約從60/萬(wàn)人增加至500/萬(wàn)人[1]。碘造影劑(Iodinated contrast media,ICM) 已被廣泛應(yīng)用于影像診斷和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI),ICM導(dǎo)致的AKI即造影劑腎病(contrast-induced nephropathy,CIN) 的發(fā)病率也在逐年上升,其中約半數(shù)CIN的發(fā)生與PCI治療有關(guān)[2]。CIN不僅表現(xiàn)為短期AKI,而且嚴(yán)重影響預(yù)后。由于缺少敏感和特異的早期診斷指標(biāo),臨床上往往無(wú)法準(zhǔn)確早期診斷CIN。目前CIN的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍依賴血肌酐(serum creatinine, Scr) 的檢測(cè),但Scr并不是早期AKI診斷的可靠、敏感指標(biāo)。尋找新的生物學(xué)標(biāo)志物,及時(shí)且特異地反映腎臟結(jié)構(gòu)和功能損傷,早期診斷、早期治療CIN,已成為CIN防治研究中迫切需要解決的問(wèn)題。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為前瞻性研究,連續(xù)入選2014～2015年在南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院老年科住院,確診或可疑冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease, CHD) 擬行冠狀動(dòng)脈造影和(或)PCI的102例病人。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥60歲;(2)確診或疑似CHD,包括穩(wěn)定型心絞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死;(3)動(dòng)脈應(yīng)用ICM且術(shù)前Scr正常。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)急、慢性腎功能不全或腎小球?yàn)V過(guò)率估算值(estimated glomerular filtration rate, eGFR)≤30 mL/min·1.73 m2;(2)近1周使用過(guò)腎臟毒性藥物,如慶大霉素、兩性霉素B等;(3)腎移植或先天性單側(cè)腎;(4)惡性腫瘤;(5)合并其他心臟疾病(心肌炎、先天性心臟病等)、急性ST段抬高型心肌梗死、心源性休克、心源性猝死、急性左心衰竭等;(6)ICM過(guò)敏者;(7)7 d內(nèi)應(yīng)用過(guò)ICM者。本研究所有入組病人均充分知情,簽署同意書,研究符合南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)有關(guān)規(guī)定。

1.2 研究方法 入選病人根據(jù)CIN診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]:血管內(nèi)注射ICM 48～72 h內(nèi),Scr水平上升≥44. 2μmol/L (0.5 mg/dL) 或較基礎(chǔ)值上升≥25%,并排除其他引起腎損害的因素,分為CIN組(8例)與非CIN組(94例)。2組病人入院后收集一般臨床資料,并于冠狀動(dòng)脈造影術(shù)前,術(shù)后24 h、48 h行血生化、B型腦鈉肽(B-type natriuretic peptide, BNP) 及中性粒細(xì)胞明膠酶脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL) 檢測(cè)。

1.2.1 臨床資料收集:(1)一般狀況:年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、血壓、血糖等。心血管疾病史及家族史、吸煙與飲酒史,既往血運(yùn)重建史以及服藥情況;(2)伴隨疾病:高血壓、糖尿病、高脂血癥、慢性心功能不全、腎小球腎炎、腎病綜合征、腎盂腎炎等;(3)合并用藥情況:β-受體阻滯劑、硝酸酯類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、利尿劑、他汀類藥物、鈣離子拮抗劑、阿司匹林、氯吡格雷等。

1.2.2 研究指標(biāo):所有病人分別于PCI術(shù)前,術(shù)后24 h、48 h檢測(cè)血液指標(biāo),空腹12 h以上,抽取肘正中靜脈血4 mL,肝素抗凝,室溫下靜置后于4 ℃,1000 r/min離心15 min,分離血漿后在-80 ℃低溫冰箱保存,集中檢測(cè)。(1)Scr:采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè);(2)BNP與NGAL:采用酶聯(lián)免疫吸附方法測(cè)定,試劑盒購(gòu)于上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

1.2.3 研究試劑:本研究使用的造影劑為碘普羅胺370 (碘濃度370 mg/mL,滲透壓為770 mOsm/kg H2O,50 mL/瓶),屬于非離子型二聚體低滲含碘造影劑,商品名優(yōu)維顯(Bayer Schering Pharma AG,Germany)。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 2組病人在年齡、糖尿病史、術(shù)前血糖、左心室功能、PCI操作時(shí)間方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。在性別、BMI、血壓、心率、癥狀持續(xù)時(shí)間、病史、造影劑用量、術(shù)后水化液量、冠狀動(dòng)脈復(fù)雜程度等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

2.2 血Scr、NGAL、BNP水平變化情況 術(shù)后24 h、48 h,CIN組血Scr、NGAL水平與術(shù)前比較及非CIN組明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);非CIN組術(shù)后24 h、48 h血Scr、NGAL水平與術(shù)前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);術(shù)前,CIN組血NGAL水平較非CIN組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)前,術(shù)后24 h、48 h 2組血BNP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);術(shù)后24 h,CIN組血BNP水平較術(shù)前明顯增高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);非CIN組術(shù)后24 h、48 h血BNP水平與術(shù)前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 2組一般臨床資料比較

表2 2組術(shù)前、術(shù)后血Scr、NGAL、BNP比較

2.3 NGAL、BNP相關(guān)性分析 術(shù)前,CIN組血NGAL與年齡、Scr 、BNP呈正相關(guān)(r=0.862、0.550、0.835, 均P<0.05);血BNP與年齡、Scr 呈正相關(guān)(r=0.917、0.741, 均P<0.05)。非CIN組血NGAL、BNP與年齡、性別、Scr等均無(wú)相關(guān)性。

2.4 不同時(shí)間點(diǎn)NGAL、BNP的ROC曲線 ROC曲線分析結(jié)果顯示,術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后48 h NGAL診斷CIN的AUC分別為0.710、0.835、0.847;BNP+NGAL的AUC分別為0.725、0.827、0.863,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表3。

3 討論

近年來(lái),隨著醫(yī)學(xué)成像技術(shù)的迅速發(fā)展和介入治療的增加,CIN的發(fā)生率明顯增高[4],已成為三大醫(yī)源性腎損傷之一[5]。這種急性腎損傷常繼發(fā)于PCI術(shù)后,與不良短期及長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān),包括死亡率、心血管發(fā)病率和住院時(shí)間延長(zhǎng),多在術(shù)后1～3 d發(fā)生,通常7 d內(nèi)腎功能可恢復(fù)至原來(lái)水平[6]。既往研究表明,腎功能正常人群CIN發(fā)生率約為1%～2%,而當(dāng)合并CHD、糖尿病、充血性心力衰竭、慢性腎功能不全時(shí)發(fā)生率為20%～50%[7-8]。目前尚無(wú)CIN的確切治療方案,因此早期識(shí)別并干預(yù)CIN是更加有效的治療策略。現(xiàn)階段臨床中診斷CIN主要依賴Scr測(cè)定或以Scr為基礎(chǔ)的eGFR值,但年齡、性別、飲食、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、肌肉質(zhì)量等多種因素均可影響Scr水平,eGFR下降50%時(shí)Scr仍可在正常范圍[9]。近年來(lái)提出以胱抑素C、C反應(yīng)蛋白、左心室功能等為基礎(chǔ)的各種評(píng)分體系對(duì)CIN進(jìn)行預(yù)測(cè),但尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[10-13]。尋找新的生物學(xué)指標(biāo),快速且特異地反映腎臟結(jié)構(gòu)和腎功能的損傷具有重要臨床意義。

表3 術(shù)前和術(shù)后24 h、48 h NGAL、BNP的ROC曲線

NGAL是脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族的成員之一,在正常組織中表達(dá)較低,當(dāng)急性腎小管損傷時(shí),NGAL高度表達(dá),既可誘導(dǎo)浸潤(rùn)腎小管間質(zhì)的中性粒細(xì)胞凋亡,保護(hù)腎組織;又促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞再生修復(fù),改善腎功能[14]。Mishra等[15]在缺血及腎毒性損傷的小鼠動(dòng)物模型中證實(shí),NGAL在腎組織及尿液中都是AKI最早被顯著誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)之一。Liebetrau等[16]觀察128例進(jìn)行PCI的穩(wěn)定型CHD病人, CIN病人術(shù)后24 h的NGAL水平較非CIN病人明顯增高,表明術(shù)后24 h NGAL對(duì)CIN有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值,與本研究結(jié)果一致。有研究表明[17],定義尿NGAL的臨界點(diǎn)為61.0 ng/mL時(shí),對(duì)CIN預(yù)測(cè)的敏感性為80%,特異性為74.4%,本研究中血NGAL對(duì)CIN預(yù)測(cè)的敏感性為87.5%,特異性為67.7%。

BNP是一個(gè)由32個(gè)氨基酸組成的多肽,其血漿濃度與收縮期和舒張期左心室功能有關(guān),心率、右心室和瓣膜功能也會(huì)影響其濃度變化[11],是評(píng)估心衰的指標(biāo)之一[12-13]。本研究和近期數(shù)據(jù)均提示BNP 濃度升高也可以用來(lái)預(yù)測(cè)腎功能惡化,是CIN的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,提示預(yù)后不良[14],但目前CIN病人高BNP水平的病理生理機(jī)制尚不明確。本研究雖然CIN組較非CIN組左室功能不良人群較多,但是BNP濃度與LVEF并無(wú)明顯相關(guān)性,這說(shuō)明除了心肌損傷的血流動(dòng)力學(xué)影響外,其他如免疫和交感神經(jīng)系統(tǒng)以及體液因子的激活可能參與其中。本研究首次提出聯(lián)合利用心腎指標(biāo)早期預(yù)測(cè)CIN,目前國(guó)內(nèi)外未見報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn),CIN組術(shù)后24 h BNP、NGAL水平明顯增加,術(shù)后48 h NGAL水平明顯增加,且無(wú)論術(shù)前、術(shù)后,聯(lián)合BNP和NGAL對(duì)CIN進(jìn)行早期預(yù)測(cè),比單獨(dú)任何一個(gè)都更準(zhǔn)確。然而本研究尚存在一些不足:未驗(yàn)證BNP聯(lián)合血NGAL與尿NGAL是否存在區(qū)別;本研究中CIN組術(shù)前NGAL均值較非CIN組低,與多項(xiàng)研究不符,是否因樣本量小出現(xiàn)偏倚而未知。未來(lái)我們將擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述,動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血NGAL和BNP對(duì)早期識(shí)別CIN有重要的預(yù)警價(jià)值,有助于積極實(shí)施干預(yù)措施,延緩CIN的惡化,提高PCI病人預(yù)后。

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