鄺美華，陳意珊，石亞玲(廣州市第八人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣州 510440)

當(dāng)前非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)已成為我國發(fā)病率和死亡率首位的惡性腫瘤，部分NSCLC患者經(jīng)治療后效果不理想。近年來，有研究表明腫瘤微環(huán)境的炎癥、免疫和癌癥之間密切相關(guān)[1]。腫瘤相關(guān)性細(xì)胞的變化反映了腫瘤炎性反應(yīng)的嚴(yán)重程度，較高的炎性反應(yīng)可能提示患者預(yù)后不良[2]。血小板在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮多種重要的作用，血小板升高及激活可促進(jìn)腫瘤新血管形成，細(xì)胞外基質(zhì)降解，黏附分子及生長因子的產(chǎn)生和釋放，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。而淋巴細(xì)胞則是腫瘤免疫的重要組成部分，淋巴細(xì)胞特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞而直接殺傷或釋放一系列細(xì)胞因子激活腫瘤免疫。其降低提示抗腫瘤免疫功能下降，導(dǎo)致腫瘤的進(jìn)一步浸潤及轉(zhuǎn)移。因此，血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)升高與腫瘤患者的預(yù)后不良有關(guān)。為進(jìn)一步探討PLR與NSCLC患者預(yù)后的關(guān)系，本研究通過Meta分析明確術(shù)前PLR對(duì)NSCLC患者預(yù)后的評(píng)估作用。

1材料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

1.1.1 文獻(xiàn)檢索：計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫Cochrane Library，PubMed，Embase及中文數(shù)據(jù)庫維普、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等建庫至2017年10月公開發(fā)表的關(guān)于PLR與NSCLC預(yù)后關(guān)系研究的中英文文獻(xiàn)。英文檢索詞包括：“non-small cell lung cancer”or“l(fā)ung cancer”or“NSCLC”，“platelet lymphocyte ratio”or“platelet-to-lymphocyte ratio”or“PLR”，“prognostic”or“prognosis”；中文檢索詞包括：“肺癌”、“非小細(xì)胞肺癌”、“血小板與淋巴細(xì)胞比值”。檢索過程遵循Cochrane Handbook，采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式。

1.1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為經(jīng)病理確診的NSCLC患者；②涉及術(shù)前PLR與NSCLC預(yù)后關(guān)系的研究；③提供研究所需的預(yù)后指標(biāo)：術(shù)后總生存率(overall survival，OS)，無病生存率(disease free survival，DFS)或無進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival，PFS)；④提供充足的數(shù)據(jù)能夠獲取或計(jì)算出風(fēng)險(xiǎn)比(HR)及95%可信區(qū)間(95%CI)；⑤有提供明確的PLR截?cái)嘀?cut-off值)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、會(huì)議摘要及病例報(bào)告；②無法通過所提供的數(shù)據(jù)計(jì)算HR及95%CI；③未提供PLR臨界值；④重復(fù)發(fā)表。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估：按照Newcastle-Ottawa量表(NOS)對(duì)文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，研究人群選擇(0～4分)，可比性(0～2分)，結(jié)果評(píng)價(jià)(0～3分)，最高9分，NOS評(píng)分≥6分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，納入研究。

1.2.2 文獻(xiàn)信息及數(shù)據(jù)提?。孩俚谝蛔髡摺l(fā)表日期、國家；研究對(duì)象的總?cè)藬?shù)、年齡、性別比、腫瘤分期、隨訪時(shí)間、治療方法及PLR截?cái)嘀?。②結(jié)局指標(biāo)OS，DFS或PFS的HR，95%CI。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Review Manager5.3軟件進(jìn)行分析。將HR與95%CI進(jìn)行合并，并進(jìn)行各研究間的異質(zhì)性檢驗(yàn)，如無顯著異質(zhì)性(P>0.10，I2<50%)，選用固定效應(yīng)模型；如存在明顯的異質(zhì)性(P<0.10，I2≥50%)，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)行亞組分析。采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)。

2結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選 使用上述策略初步檢索到文獻(xiàn)168篇，根據(jù)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，最終納入12篇文獻(xiàn)[3～14]，共收集NSCLC病例3 720例(男性2 486例)。合并數(shù)據(jù)得出HR均大于1，其中11篇研究PLR與OS的關(guān)系，4篇研究PLR與DFS的關(guān)系，2篇研究PLR與PFS的關(guān)系，納入此Meta分析的文獻(xiàn)信息見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征

注：NA表示未提供數(shù)據(jù)。

2.2 PLR與OS的關(guān)系 11篇文獻(xiàn)[3～13]報(bào)道了PLR水平與NSCLC患者OS關(guān)系的數(shù)據(jù)，共納入異質(zhì)性檢驗(yàn)3 630例NSCLC患者?？紤]各研究結(jié)果間存在明顯的異質(zhì)性(I2=60%，P<0.01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：高PLR組的OS明顯低于低PLR組(HR=1.81，95%CI：1.47～2.24，P<0.001)，見圖1。為了解異質(zhì)性來源，對(duì)種族、治療方法、樣本量以及PLR截?cái)嘀颠M(jìn)行亞組分析。亞組分析結(jié)果顯示，種族(高加索人、亞洲人)，治療方法(手術(shù)、放化療、綜合治療)，樣本量(≥200，<200)及PLR截?cái)嘀?≥180，<180)結(jié)果均為高PLR組的OS明顯低于低PLR組(P值均<0.05)，見表2。

圖1 PLR與NSCLC患者OS關(guān)系的Meta分析森林圖

表2 PLR與OS相關(guān)性的亞組分析

2.3 PLR與DFS/PFS的關(guān)系 6篇文獻(xiàn)[4，6，10，12～14]報(bào)道了PLR水平與NSCLC患者DFS/PFS的數(shù)據(jù)，各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=21%，P=0.27)。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：高PLR組的DFS/PFS明顯低于低PLR組(HR=1.42，95%CI：1.22～1.65，P<0.001)，見圖2。

圖2 PLR與NSCLC患者DFS/PFS關(guān)系的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚 對(duì)OS的HR，95%CI合并后進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果見圖3。圖像左右不對(duì)稱，提示納入的研究潛在發(fā)表偏倚的風(fēng)險(xiǎn)較大。而DFS/PFS的HR，95%CI合并后漏斗圖基本對(duì)稱。

圖3 NSCLC患者的OS發(fā)表偏倚漏斗圖

3討論炎癥與免疫在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演著非常重要的角色。腫瘤預(yù)后不僅與腫瘤的惡性程度有關(guān)，還與炎癥反應(yīng)有關(guān)。在過去的幾十年里，大量研究闡述了炎癥促進(jìn)腫瘤發(fā)生的機(jī)制，提示炎癥細(xì)胞是慢性炎癥和腫瘤生長的重要交叉因素[15]。腫瘤相關(guān)炎性細(xì)胞反映了機(jī)體對(duì)腫瘤引起的炎性反應(yīng)的程度，而較高的全身炎性反應(yīng)往往是預(yù)后不良的標(biāo)志。肺癌患者有個(gè)共同的特征，就是通常都會(huì)有慢性炎癥，例如COPD[16]。在腫瘤微環(huán)境中，巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板等產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子和趨化因子，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。血小板與循環(huán)腫瘤細(xì)胞形成聚合物，保護(hù)其免受自然殺傷介導(dǎo)的裂解，另外還作為細(xì)胞因子的重要來源，從而促進(jìn)腫瘤的浸潤及轉(zhuǎn)移。惡性腫瘤患者經(jīng)常合并血小板增多，此類患者預(yù)后較差、生存期短。有研究表明，給予抗血小板藥物對(duì)晚期NSCLC患者進(jìn)行化療后其血小板降低，生存期明顯改善，預(yù)后較好[17]。

相反，淋巴細(xì)胞在抗腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。淋巴細(xì)胞的浸潤增加與較好的預(yù)后和較低的復(fù)發(fā)率相關(guān)。因此，血小板、淋巴細(xì)胞與其比值PLR可以用于預(yù)測癌癥患者的預(yù)后。PLR已被多篇文獻(xiàn)證實(shí)與胃癌[18]、結(jié)直腸癌[19]、肝癌[20]、乳腺癌[21]、卵巢癌等患者的預(yù)后具有明顯的相關(guān)性。此外，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)在多篇文獻(xiàn)中顯示同樣具有癌癥預(yù)后評(píng)估作用。NLR和PLR是容易獲得的檢驗(yàn)指標(biāo)，可以充分反映與癌癥相關(guān)的炎癥狀態(tài)，已被廣泛用于研究NSCLC的預(yù)后評(píng)估作用。因這些指標(biāo)容易獲取，應(yīng)在臨床工作中充分利用起來，使NSCLC患者能夠得到合理的評(píng)估與治療[22～25]。

另外，本文也存在局限性。本文為回顧性分析，納入文獻(xiàn)不夠全面，會(huì)存在發(fā)表偏倚。在對(duì)OS進(jìn)行分析時(shí)提示存在顯著的異質(zhì)性，進(jìn)行亞組分析但未找到異質(zhì)性來源。有可能是由于年齡、性別等因素引起，但因缺乏足夠的數(shù)據(jù)而無法進(jìn)行分析。此外，腫瘤分化程度、浸潤程度、TNM分期等相關(guān)臨床參數(shù)因缺乏足夠的數(shù)據(jù)而無法進(jìn)一步分析PLR與NSCLC的關(guān)系，有待更全面的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)判。因此，PLR可作為評(píng)估NSCLC預(yù)后的指標(biāo)。然而，鑒于此結(jié)論仍存在一定的局限性，在今后的研究中，還需更完善的大樣本進(jìn)一步綜合分析。

參考文獻(xiàn)：

[1] Grivennikov SI，Greten FR，Immunity KM．Inflammation and cancer[J]．Cell，2010，140(6)：883-899．

[2] Labelle M，Becum S，Hynes RO．Direct signaling beween platelets and cancer cells induces and epithelial-mesenchymal-like transition and promotes metastasis[J]．Cancer Cell，2011，20(5)：576-590．

[3] Liu H，Wu Y，Wang Z，et al．Pretreatment platelet-to-lymphocyte ratio(PLR) as a predictor of response to first-line platinum-based chemotherapy and prognosis for patients with non-small cell lung cancer[J]．J Thorac Dis，2013，5(6)：783-789．

[4] Zhang T，Jiang Y，Qu X，et al．Evaluation of preoperative hematologic markers as prognostic factors and establishment of novel risk stratification in resected pN0 non-small-cell lung cancer[J]．PLoS One，2014，9(10)：e111494．

[5] Pinato DJ，Shiner RJ，Secki MJ，et al．Prognostic performance of inflammation-based prognostic indices in primary operable non-small cell lung cancer[J]．Br J Cancer，2014，110(8)，1930-1935．

[6] Wu G，Yao Y，Bai C，et al．Combination of platelet to lymphocyte ratio and neutrophil to lymphocyte ratio is a useful prognostic factor in advanced non-small cell lung cancer patients[J]．Thorac Cancer，2015，6(3)：275-287．

[7] 山長平，夏重升，楊 婭，等．術(shù)前外周血血小板與淋巴細(xì)胞比值對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的影響[J]．中國腫瘤臨床，2014，41(21)：1374-1378．

Shan CP，Xia CS，Yang Y，et al．Effects of preoperative blood platelet to lymphocyte ratio on prognosis of non-small cell lung cancer patients after surgical resetion[J]．Chinese Tumor Clinic，2014，41(21)：1374-1378．

[8] Cannon NA，Meyer J，Iyengar P，et al．Neutrophil-lymphocyte and platelet-lymphocyte ratios as prognostic factors after stereotactic radiation therapy for early-stage non-small-cell lung cancer[J]．J Thorac Oncol，2015，10(2)，280-285．

[9] Kawashima M，Murakawa T，Shinozaki I，et al．Significance of the glasgow prognostic score as a prognostic indicator for lung cancer surgery[J]．Interact Cardiovasc Thorac Surg，2015，21(5)：637-643．

[10] Zhang H，Xia H，Zhang L，et al．Clinical significance of preoperative neutrophil-lymphocyte vs platelet-lymphocyte ratio in primary operable patients with non-small cell lung cancer[J]．Am J Surg，2015，210(3)：526-535．

[11] Kos M，Hocazade C，Kos FT，et al．Prognostic role of pretreatment platelet/lymphocyte ratio in patients with non-small cell lung cancer[J]．Wien Klin Wochenschr，2016，128(17/18)：635-640．

[12] Kim SH，Lee HW，Go SI，et al．Clinical significance of the preoperative platelet count and platelet-to-lymphocyte ratio (PLT-PLR) in patients with surgically resected non-small cell lung cancer[J]．Oncotarget，2016，7(24)：36198-36206．

[13] Diem S，Schmid S，Krapf M，et al．Neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) and platelet-to-lymphocyte ratio (PLR) as prognostic markers in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with nivolumab[J]．Lung Cancer (Amsterdam，Netherlands)，2017，111：176-181．

[14] 李 鵬，閆相濤，張國偉，等．血小板與淋巴細(xì)胞比值在非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值[J]．中國實(shí)用醫(yī)藥，2016，11(13)：5-7．

Li P，Yan XT，Zhang GW，et al．Value of platelets-lymphocyte ratio in prognosis evaluation of non-small cell lung cancer patients[J]．China Practical Medical，2016，11(13)：5-7．

[15] Coussens LM，Werb Z．Inflammation and cancer[J]．Nature，2002，420(6917)：860-867．

[16] Houghton AM．Mechanistic links between COPD a-nd lung cancer[J]．Nat Rev Cancer 2013，13(4)：233-245．

[17] 張艷芳，夏 金，李醒亞．化療前后NLR，血小板計(jì)數(shù)對(duì)評(píng)估晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的價(jià)值[J]．國際腫瘤學(xué)雜志，2016，43(7)：490-494．

Zhang YF，Xia J，Li XY．Prognostic values of NLR and platelet count before and after chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer[J]．Journal of International Oncology，2016，43(7)：490-494．

[18] 李書梅，徐小莉，梁 迪，等．外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值以及血小板與淋巴細(xì)胞比值評(píng)估胃癌患者預(yù)后的價(jià)值[J]．中華腫瘤雜志，2014，36(12)：910-915．

Li SM，Xu XL，Liang D，et al．Prognostic value of blood neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) and platelet-to-lymphocyte ratio (PLR) in patients with gastric cancer[J]．Chinese Jourmal of Oncology，2014，36(12)：910-915．

[19] 劉海亮，杜曉輝，孫培鳴，等．術(shù)前血小板與淋巴細(xì)胞比值對(duì)結(jié)直腸癌預(yù)后的影響[J]．南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，33(1)：70-73．

Liu HL，Du XH，Sun PM，et al．Preoperative platelet-lymphocyte ratio is an independent prognostic factor for resectable colorectal cancer[J]．Journal of Southern Medical University，2013，33(1)：70-73．

[20] 蘇子劍，翟軍偉，潘群雄，等．術(shù)前血小板/淋巴細(xì)胞比值與肝癌預(yù)后的關(guān)系[J]．中國普通外科雜志，2016，25(1)：12-18．

Su ZJ，Zhai JW，Pan QX，et al．Relationship between platelet-to-lymphocyte ratio and prognosis in patients with hepatocellular carcinoma[J]．Chin J Gen Surg，2016，25(1)：12-18．

[21] Asano Y，Kashiwagi S，Onoda N，et al．Platelet-lymphocyte radio as a useful predictor of the therapeutic effect of neoadjuvant chemotherapy in breast cancer[J]．PLoS One，2016，11(7)：e0153459．

[22] Cannon NA，Neyer J，Iyengar P，et al．Neutrophil-lymphocyte and platelet-lymphocyte ratios as prognostic factors following stereotactic radiation therapy for early-stage non-small cell lung cancer[J]．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2014，90(1)：280-285．

[23] 何朝濱，林小軍．中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、血小板/淋巴細(xì)胞比值與TACE治療肝癌患者預(yù)后的相關(guān)性[J]．中國腫瘤臨床，2017，44(6)：283-288．

He CB，Lin XJ．Correlation of neutrophils to lymphocyte ratio and platelet to lymphocyte ratio with prognosis of hepatocellular carcinoma patients treated with transarterial chemoembo-lization[J]．Chinese Journal of Clinical Oncology，2017，44(6)：283-288．

[24] 張 蕾，任亞女，曾婷婷，等．晚期非小細(xì)胞肺癌患者血液實(shí)驗(yàn)指標(biāo)和病理分期等因素對(duì)生存時(shí)間的影響分析[J]．現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2016，31(2)：83-86．

Zhang L，Ren YN，Zeng TT，et al．Analysis of prognosis related factors in patients with advanced non-small cell lung cancer[J]．Journal of Modern Laboratory Medicine，2016，31(2)：83-86．

[25] 彭 瑛，鄧正華，溫先勇．國內(nèi)13種血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)肺癌診斷價(jià)值的Meta分析[J]．現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2016，31(1)：96-100．

Peng Y，Deng ZH，Wen XY．Diagnostic value of thirteen types of serum tumor markers for lung cancer in china：A meta-analysis[J]．Journal of Modern Laboratory Medicine，2016，31(1)：96-100．