馮 杰，于 帆，高艷紅，王 坤，顏光濤

(1.解放軍總醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心，北京 100853；2.湘雅醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)系，長(zhǎng)沙 410078)

結(jié)腸癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率占胃腸道腫瘤的第三位。2015年，中國(guó)新發(fā)癌癥病例429萬(wàn)例，死亡病例281萬(wàn)例，其中結(jié)直腸癌發(fā)生病例38萬(wàn)例，死亡病例19萬(wàn)例[1]。研究表明，在有癥狀的患者中，60%～70%的病例被確診為結(jié)直腸癌晚期，專(zhuān)家建議適當(dāng)?shù)脑缙诤Y查可以減少結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率[2]。因此及早發(fā)現(xiàn)腫瘤，對(duì)提高預(yù)后有重要意義。乙狀結(jié)腸癌是結(jié)腸癌中最常見(jiàn)類(lèi)型，目前主要通過(guò)病理學(xué)檢查、內(nèi)鏡及影像學(xué)檢查加以診斷，由于醫(yī)療成本和條件限制還不能夠得到廣泛應(yīng)用。乙狀結(jié)腸癌的發(fā)病常與高脂肪飲食與慢性結(jié)腸炎癥相關(guān)，另外各類(lèi)腫瘤的發(fā)生也常常伴隨著體內(nèi)脂質(zhì)水平的不同變化。因此通過(guò)研究乙狀結(jié)腸癌患者體內(nèi)血脂水平變化，可能對(duì)于乙狀結(jié)腸癌的早期診斷有一定的價(jià)值。

1材料與方法

1.1 研究對(duì)象 乙狀結(jié)腸癌組118例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均是在解放軍總醫(yī)院住院手術(shù)；②患者住院前未在其他醫(yī)院進(jìn)行治療；③在解放軍總醫(yī)院住院期間具有治療前以下檢查指標(biāo)：總膽固醇(TC)、總?cè)８视?TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、磷脂(PL)、脂蛋白(a)[Lp(a)]、載脂蛋白AI(ApoAⅠ)，ApoAⅡ，ApoC-II，ApoC-III，ApoE；④依據(jù) 《美國(guó)癌癥分期聯(lián)合會(huì)(AJCC) 癌癥分期手冊(cè)》第7版，手術(shù)后病理確診為乙狀結(jié)腸癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①免疫系統(tǒng)疾病患者；②急性或慢性感染患者；③并發(fā)其他原發(fā)性腫瘤患者。我院行腸鏡檢查，病理確定為乙狀結(jié)腸息肉92例；對(duì)照組采用同期在我院進(jìn)行健康體檢人員344例。三組之間年齡和性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究通過(guò)了我院倫理委員會(huì)審查。

1.2 臨床資料 收集整理2014年1月～2017年6月期間，在解放軍總醫(yī)院住院手術(shù)治療且病理確診為乙狀結(jié)腸癌、乙狀結(jié)腸息肉患者及此期間正常體檢人的臨床資料。

1.3 方法 通過(guò)計(jì)算機(jī)室的病歷記錄收集乙狀結(jié)腸癌和乙狀結(jié)腸息肉患者的性別、年齡等一般情況、手術(shù)病理以及患者住院期間進(jìn)行治療前血脂相關(guān)指標(biāo)，通過(guò)計(jì)算機(jī)室收集在我院健康體檢中心進(jìn)行體檢人員信息作為正常對(duì)照組。血脂相關(guān)指標(biāo)：TC，TG，HDL-C和LDL-C在羅氏COBAS-C701上使用羅氏原裝試劑測(cè)得；PL，Lp(a)，ApoAⅠ，ApoAⅡ，ApoC-II，ApoC-III和ApoE在羅氏COBAS-C701上使用北京利德曼試劑測(cè)得。

2結(jié)果

2.1 血脂相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)的單因素分析 見(jiàn)表1。乙狀結(jié)腸癌組的TC，TG，PL，ApoAⅠ，ApoAⅡ，ApoC-III，ApoE和HDL-C水平顯著低于正常對(duì)照組和乙狀結(jié)腸息肉組，而Lp(a)的含量顯著增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，三組間LDL-C和ApoB水平的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 各組患者血脂相關(guān)指標(biāo)分析

注：與正常對(duì)照組比較a：P<0.05，aa：P<0.01；與乙狀結(jié)腸息肉組比較b：P<0.05，bb：P<0.01。

2.2 二分類(lèi)Logistic回歸分析 通過(guò)SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)納入的血脂相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行二分類(lèi)Logistic回歸分析，采用Forward ：Wald方式進(jìn)行指標(biāo)篩選，發(fā)現(xiàn)TC和ApoB在回歸模型中意義顯著(P<0.01)，見(jiàn)表2。二分類(lèi)Logistic回歸模型的診斷準(zhǔn)確度為71.9%，其中乙狀結(jié)腸癌和乙狀結(jié)腸息肉的診斷準(zhǔn)確度分別為83.1%和57.6%(表省略，見(jiàn)圖1)。

表2 基于TC和ApoB建立的二分類(lèi)Logistic回歸模型

圖1 基于TC和ApoB的二分類(lèi)Logistic回歸模型診斷效能

2.3 TC和ApoB及其組合對(duì)乙狀結(jié)腸癌的診斷性能 基于二分類(lèi)Logistic回歸模型，繪制ROC曲線。TC+ApoB指標(biāo)組合較為理想(AUC=0.77，95% CI：0.70～0.83)，取約登指數(shù)最大時(shí)敏感度為70.3%，特異度為72.8%，見(jiàn)表3，圖2。

表3 TC和ApoB及其組合對(duì)乙狀結(jié)腸癌的診斷性能比較

圖2 基于TC和ApoB及其組合的ROC曲線

3討論膽固醇存在于每一個(gè)組織/器官中，是人體內(nèi)最豐富的類(lèi)固醇化合物。膽固醇是細(xì)胞膜的重要組成部分，當(dāng)人體膽固醇缺乏時(shí)，細(xì)胞剛性增加，細(xì)胞容易斷裂。TC以多種形式存在于人體內(nèi)，如游離膽固醇、與脂蛋白結(jié)合的膽固醇(HDL-C和LDL-C)等。TG是人體內(nèi)含量最豐富的脂類(lèi)物質(zhì)之一。在正常情況下，人體內(nèi)脂質(zhì)的儲(chǔ)存、運(yùn)輸和交換處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。當(dāng)癌癥發(fā)生時(shí)，脂質(zhì)的生理平衡被破壞，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂。

根據(jù)之前研究，目前關(guān)于血清脂質(zhì)與結(jié)直腸癌的關(guān)系一直存在爭(zhēng)議?；谝豁?xiàng)針對(duì)亞洲人群的meta分析，他們認(rèn)為高脂血癥的人群患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)要高于非高脂血癥患者，相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。Simsek等[4]人發(fā)現(xiàn)血清三酰甘油、血清膽固醇與結(jié)直腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。然而，有研究表明，脂肪等的攝入與患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)不相關(guān)[5]。這些差異可能是由于研究方法、人群差異。本研究中乙狀結(jié)腸癌患者血清總膽固醇和三酰甘油的水平顯著低于乙狀結(jié)腸息肉組和正常組(P<0.05)，而乙狀結(jié)腸息肉組和正常組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另有研究與本結(jié)果相似，Zhang等[6，7]認(rèn)為結(jié)直腸癌患者血清TC顯著低于大腸良性病變組和健康對(duì)照組，另外癌組織中TC和TG顯著低于癌旁組織，同時(shí)與TNM分期相關(guān)，Dukes分期越晚，病情越嚴(yán)重，血清TC和HDL水平降低越明顯。

Apo是脂蛋白顆粒中的蛋白質(zhì)部分，其中ApoA是HDL的主要載脂蛋白，它能預(yù)防冠心病和動(dòng)脈粥樣硬化。ApoB是乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白(VLDL)和LDL的主要組成蛋白，細(xì)胞識(shí)別和攝取LDL主要通過(guò)識(shí)別ApoB實(shí)現(xiàn)。在脂質(zhì)代謝過(guò)程中，ApoC-III與ApoE存在競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，ApoE是LDL受體、LDL受體相關(guān)蛋白及VLDL受體的配體，其參與了脂質(zhì)代謝中的攝取過(guò)程，可以調(diào)節(jié)CM的攝取[8，9]。體外試驗(yàn)證實(shí)，在腫瘤細(xì)胞中，為了滿足細(xì)胞增殖需求不斷增加，膽固醇的合成代謝明顯增強(qiáng)，HDL在生理上起著將肝外組織的膽固醇運(yùn)送到肝臟進(jìn)行分解代謝，而LDL負(fù)責(zé)把膽固醇從肝臟運(yùn)送到全身組織，因此血清低濃度HDL和高濃度LDL有利于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)對(duì)膽固醇的需求。本研究中乙狀結(jié)腸癌患者血清HDL顯著低于乙狀結(jié)腸息肉組和正常對(duì)照組，而血清LDL濃度在三組間沒(méi)有差異。有研究表明，ApoB增多時(shí)，即使LDL水平正常，也可使冠心病發(fā)病率增高，ApoB作為細(xì)胞識(shí)別和攝取LDL的蛋白，其表達(dá)水平的增加可能額外補(bǔ)充了腫瘤細(xì)胞對(duì)膽固醇的需求，印證本文中乙狀結(jié)腸癌患者血清ApoB水平顯著高于乙狀結(jié)腸息肉組和正常組(P<0.05)。

ApoAⅠ和ApoAⅡ分別約占HDL中蛋白質(zhì)部分為75%和20%，且90%ApoAⅠ存在于HDL。在本研究中，乙狀結(jié)腸癌患者血清ApoAⅠ，ApoAⅡ含量相對(duì)減少，與HDL含量的減少相關(guān)。另外，有研究證實(shí)，在小鼠體內(nèi)ApoAⅠ/HDL的增加可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)，提供了人體ApoAⅠ可以作為腫瘤治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)[10]。因此，本研究中乙狀結(jié)腸癌患者低血清ApoAⅠ水平可能有利于腫瘤的生長(zhǎng)。另有資料顯示，機(jī)體在脂代謝異常、營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)，血清ApoAⅡ水平的下降明顯[11]。同時(shí)，ApoAⅡ也是一類(lèi)提示肝功能受損的生化指標(biāo)。當(dāng)人體脂代謝異常致使肝功能受損，或惡性腫瘤影響肝功能時(shí)，血清ApoAⅡ水平下降。本研究中乙狀結(jié)腸癌患者血清ApoAⅡ水平的下降，可能綜合反映了由腫瘤繼發(fā)的脂代謝異常、營(yíng)養(yǎng)不良以及肝功能損傷等多種病理過(guò)程。

LPL是人體分解代謝三酰甘油TG的關(guān)鍵酶，也是CM和VLDL水解的關(guān)鍵酶，且參與VLDL與HDL之間載脂蛋白和磷脂的轉(zhuǎn)換。Meyers等[12]的研究表明ApoC-II可提高LPL活性，而ApoC-III可拮抗其對(duì)LPL的活化作用。同時(shí)，ApoC-III自身也是LPL的抑制劑，通過(guò)抑制脂肪酶、肝脂酶與膽固醇脂卵磷脂酰基轉(zhuǎn)移酶的活性以影響脂質(zhì)代謝[13，14]。另外，有研究顯示高水平ApoC-III可產(chǎn)生嚴(yán)重高三酰甘油血癥，而ApoC-III表達(dá)水平降低則表現(xiàn)為明顯的低三酰甘油血癥[15]。本研究中，乙狀結(jié)腸癌患者血清TG水平降低可能與低水平ApoC-III有關(guān)。另外，有研究表明，ApoE可能是一類(lèi)潛在的細(xì)胞增殖抑制劑，因此，本研究中乙狀結(jié)腸癌和乙狀結(jié)腸息肉組血清ApoE濃度顯著低于正常組，其可能有利于腫瘤的生長(zhǎng)與擴(kuò)散[16]。

Lp(a)也已成為公認(rèn)的冠心病和動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[17]。本研究中，乙狀結(jié)腸癌患者血清Lp(a)水平相對(duì)提高，一方面可能是其作為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白的性質(zhì)所致[18]，另有研究者認(rèn)為L(zhǎng)p(a)升高可以促進(jìn)血小板血栓的形成，從而使腫瘤細(xì)胞易于黏附于血管內(nèi)皮及血管以外的部位，這樣可能促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的加快轉(zhuǎn)移等，降低血脂水平可以在一定程度上降低肺癌的轉(zhuǎn)移侵襲能力[19]。

近年來(lái)關(guān)于腫瘤患者的血脂代謝與腫瘤標(biāo)志物的研究已有一些研究成果，但是單一項(xiàng)目的檢測(cè)存在敏感度及特異度較低等問(wèn)題。本研究納入血脂相關(guān)生化指標(biāo)12項(xiàng)，發(fā)現(xiàn)TC聯(lián)合ApoB在回歸模型中意義顯著(P<0.01)，回歸模型對(duì)乙狀結(jié)腸癌的診斷準(zhǔn)確度為71.9%。為臨床提供乙狀結(jié)腸息肉與乙狀結(jié)腸癌鑒別診斷的理論依據(jù)。盡管如此本研究納入的標(biāo)本量較為有限，因此尋找更加理想的檢測(cè)指標(biāo)組合，評(píng)價(jià)其診斷乙狀結(jié)腸癌的效能，分析組合指標(biāo)與病理金標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果的一致性等還需大樣本深入研究。

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