高 華，李玉柱，韓龍才，張 華，張海軍，林秋全，王 磊

(唐山市人民醫(yī)院a.核醫(yī)學(xué)檢驗科；b.放射科；c.外科；d.病理科，河北唐山 063000)

乳腺癌在女性惡性腫瘤中居于首位，并且發(fā)病率呈上升趨勢[1]。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療能提高乳腺腫瘤的治療效果，改善其預(yù)后[2]。血清腫瘤標(biāo)志物檢測目前在臨床上得到廣泛的應(yīng)用，因為其有對患者的損害、創(chuàng)傷小，并且簡便快捷的優(yōu)勢[3]。具有較高的敏感度和特異度，是理想的腫瘤標(biāo)志物，對疾病的診斷、療效評估與判斷預(yù)后有重要的價值。如何合理應(yīng)用糖類抗原153(CA153)，組織多肽特異性抗原(TPS)及細胞角質(zhì)蛋白19片段(CYFRA21-1)使其在乳腺癌診斷中達到最佳效果，國內(nèi)外文獻尚未見報道。每種腫瘤標(biāo)志物都有其獨特的優(yōu)勢和局限性。因此，聯(lián)合檢測可以優(yōu)勢互補，提高診斷效率，這也是近年來乳腺癌實驗室診斷的研究熱點。本研究利用Logistic回歸和ROC工作曲線評價血清CA153，TPS和CYFRA21-1聯(lián)合檢測在乳腺癌診斷中的臨床價值。

1材料與方法

1.1 研究對象 原發(fā)性乳腺癌組為2014年12月～2016年12月在唐山市人民醫(yī)院住院治療的50例患者。均經(jīng)臨床病理確診，女性，平均年齡53.7±10.2歲。對照組選取健康體檢女性30例，經(jīng)檢查無乳腺及其他腫瘤病史，無家族史，平均年齡在52.1±11.2歲。兩組在性別和年齡上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.65，P>0.05)，具有可比性。

1.2 試劑和儀器 血清CA153，TPS和CYFRA21-1檢測采用羅氏全自動電化學(xué)發(fā)光儀(COBAS601)，試劑盒由羅氏公司提供，嚴格按照試劑盒操作說明書進行實驗。陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)：CA153>25 U/ml，TPS>140 U/L，CYFRA21-1>3.3 ng/ml。

1.3 方法 采清晨空腹靜脈血3 ml在促凝管中，3 000 r/min，10 min離心后取上層血清置于-20℃保存待測；儀器在做實驗前要做定標(biāo)和質(zhì)控，合格后才可以進行實驗操作，CA153，TPS和CYFRA21-1在羅氏全自動電化學(xué)發(fā)光儀(COBAS601)上檢測。

2結(jié)果

2.1 健康對照組與乳腺癌組CA153，TPS和CYFRA21-1檢測結(jié)果的比較 見表1。CA153，TPS和CYFRA21-1的檢測值乳腺癌組明顯高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.30，P=0.001；t=2.78，P=0.007；t=4.31，P=0.000 05)。

表1 對照組與乳腺癌組CA153，TPS和CYFRA21-1檢測結(jié)果比較

2.2 對照組與乳腺癌組血清CA153，TPS和CYFRA21-1單項及聯(lián)合檢測陽性率比較 見表2。

表2 對照組與乳腺癌組血清CA153，TPS，CYFRA21-1陽性率比較[n(%)]

乳腺癌組CA153，TPS和CYFRA21-1的陽性率明顯高于健康對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=18.61，18.18，22.22，均P<0.001)。單項檢測的陽性率從高到低為：CYFRA21-1(60.0%)>TPS(54.0%)>CA153(50.0%)，CA153+TPS+CYFRA21-1聯(lián)合檢測的陽性率為70.0%，與單項檢測比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=27.07，P<0.001)。

2.3 血清CA153，TPS，CYFRA21-1單項與聯(lián)合檢測對乳腺癌的診斷性能比較 見表3。單項檢測中CYFRA21-1的靈敏度較高，CA153的特異度較高。單項檢測與三項聯(lián)合檢測比較靈敏度由50.0%升高到70.0%，符合率由67.5%升高到77.5%，陰性預(yù)測值由53.7%升高到64.3%，特異度、陽性預(yù)測值略有下降。

表3 CA153，TPS，CYFRA21-1單項檢測及聯(lián)合檢測的評價結(jié)果(%)

2.4 血清CA153，TPS和CYFRA21-1的Logistic回歸分析 見表4。設(shè)自變量X1=CA153，X2=TPS，X3=CYFRA21-1，得出乳腺癌的概率預(yù)測回歸模型為Y=1/[1+EXP(0.099X1+0.038X2+0.578X3-9.694)]，生成一組新變量。經(jīng)Logistic回歸分析，血清CA153，TPS和CYFRA21-1均與乳腺癌有密切相關(guān)。

表4 血清CA153，TPS，CYFRA21-1的Logistic回歸分析

2.5 ROC曲線分析 血清CA153，TPS和CYFRA21-1都可以作為診斷乳腺癌的試驗，但三項聯(lián)合檢測的ROC曲線下面積明顯大于CA153，TPS，CYFRA21-1單獨檢測的ROC曲線下面積。見表5，圖1。

表5 血清CA153，TPS，CYFRA21-1

3討論乳腺癌的血清腫瘤標(biāo)志物檢查是簡便易行的一種診斷方法，一種惡性腫瘤可以釋放出多種腫瘤標(biāo)志物[4]。乳腺癌與多種腫瘤標(biāo)志物具有相關(guān)性[5]，但是血清腫瘤標(biāo)志物的單項檢測，其敏感度和特異度均不太理想。如何篩選這些腫瘤標(biāo)記物，把敏感度和特異度較好的幾種標(biāo)記物聯(lián)合起來，提高其對乳腺癌的臨床診斷價值，以成為研究者感興趣的問題。

圖1 各指標(biāo)ROC曲線分析

CA153最早在乳腺癌和乳腺細胞中被發(fā)現(xiàn)[6]，是診斷乳腺癌特異度較高的一種腫瘤標(biāo)志物。本文研究顯示：CA153診斷乳腺癌的敏感度為50.0%，特異度為96.7%，與國內(nèi)學(xué)者鄭平燕[7]報道的CA153在乳腺癌早期診斷中的價值相似。TPS是一種抗原，可以明確地反映上皮起源的腫瘤增殖程度，可以從乳腺組織中得到[8]。研究表明TPS診斷乳腺癌的敏感度為54.0%，與文獻[9]報道一致。CYFRA21-1是一種新的上皮來源腫瘤標(biāo)記物，在多種腫瘤中明顯升高[10～12]，但到目前為止，CYFRA21-1在乳腺癌中報道較少。本組研究中乳腺癌患者血清中CYFRA21-1的診斷敏感度為60%，與李鳳巧[13]報道相似，比張曉潔等[14]報道的CYFRA21-1的診斷敏感度23.7%高。這可能與方法學(xué)、臨界值及患者的臨床分期有關(guān)。本文研究結(jié)果顯示患者血清CA153，TPS和CYFRA21-1濃度與陽性百分率乳腺癌組比對照組高，說明CA153，TPS和CYFRA21-1對乳腺癌的診斷都具有一定的臨床價值。3個指標(biāo)單項檢測中CYFRA21-1的敏感度較高，CA153的特異度較高，說明在乳腺癌的早期診斷中單項指標(biāo)的檢測具有一定的局限性，臨床應(yīng)用價值不高。單項檢測與三項聯(lián)合檢測比較敏感度由50.0%升高到70.0%，符合率由67.5%升高到77.5%，陰性預(yù)測值由53.7%升高到64.3%，特異度、陽性預(yù)測值略有下降，說明CA153，TPS和CYFRA21-1聯(lián)合檢測的臨床價值大于單項檢測。

Logistic回歸能綜合分析多指標(biāo)信息，能夠提高診斷的敏感度和特異度[15，16]。構(gòu)建Logistic 回歸模型擬合ROC 曲線可以判斷聯(lián)合檢測價值的大小[17]。本研究主要是通過Logistic回歸模型得三項指標(biāo)聯(lián)合檢測的預(yù)測概率值，然后通過ROC曲線分析，可知血清CA153，TPS和CYFRA21-1可作為乳腺癌的診斷試驗，三項聯(lián)合檢測的曲線下面積0.805，大于各指標(biāo)單獨檢測的曲線下面積，說明三項聯(lián)合檢測診斷乳腺癌的臨床價值優(yōu)于單項檢測。

總之，聯(lián)合檢測可彌補單指標(biāo)檢測的不足，聯(lián)合檢測模式具有較好的診斷價值，對乳腺癌的早期診斷、早期治療具有重要意義。

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