諸葛敏 陽平

肝硬化是由一種或多種病因長(zhǎng)期或反復(fù)作用形成的彌漫性肝損害。病理組織學(xué)上有廣泛的肝細(xì)胞壞死、殘存肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生、結(jié)締組織增生與纖維隔形成，導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)破壞和假小葉形成，肝臟逐漸變形、變硬而發(fā)展為肝硬化。肝硬化可能影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄，進(jìn)而影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)。因此，肝功能不全患者用藥時(shí)需謹(jǐn)慎。目前，肝硬化患者疾病嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)指標(biāo)主要是Child-Pugh評(píng)分（簡(jiǎn)稱Child評(píng)分），Child評(píng)分雖然可以表明肝臟受損程度，但不能特異性定量肝臟代謝藥物的能力。因此，筆者在概述肝硬化患者藥代動(dòng)力學(xué)改變的基礎(chǔ)上，列舉主要抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)改變，為肝硬化患者調(diào)整抗菌藥物劑量提供參考。

1 肝功能受損時(shí)藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程的變化

口服藥物在胃腸道吸收進(jìn)入毛細(xì)血管后進(jìn)入肝門靜脈，此時(shí)藥物濃度較高，進(jìn)入肝臟后代謝滅活，再進(jìn)入血液循環(huán)。經(jīng)過吸收入血的藥物，一般都會(huì)通過血液循環(huán)被轉(zhuǎn)運(yùn)到身體的不同部位，進(jìn)入不同組織、器官的細(xì)胞間液或細(xì)胞內(nèi)液中去，在肝臟代謝后，最后通過腎臟和糞便排泄出體外。

相比慢性活動(dòng)性肝炎、原發(fā)性或繼發(fā)性肝癌及肝脾性血吸蟲病等，肝硬化對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響較大[1]。肝硬化是一個(gè)彌漫性纖維化的過程，肝臟的正常結(jié)構(gòu)將轉(zhuǎn)變?yōu)楫惓＝Y(jié)節(jié)，隨著肝硬化的進(jìn)展，不可避免地導(dǎo)致食管靜脈曲張、水腫、腹水及肝實(shí)質(zhì)的損害等，從而導(dǎo)致藥物的吸收、分布、代謝和排泄都會(huì)發(fā)生一系列改變，進(jìn)而直接影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)。

1.1 吸收 肝硬化時(shí)通常伴隨胃腸道受損，所有經(jīng)胃腸道吸收的藥物在進(jìn)入體循環(huán)之前會(huì)經(jīng)代謝酶和膽汁排泄運(yùn)輸系統(tǒng)代謝。肝硬化時(shí)通過肝臟的血流速度降低，肝臟提取率較高的口服藥物由于肝臟首過效應(yīng)減弱使得其口服生物利用度增高。

1.2 分布 肝硬化時(shí)，白蛋白和α1-酸糖蛋白合成減少，可能還伴有蛋白變性，導(dǎo)致藥物和蛋白結(jié)合減少，一些內(nèi)源性物質(zhì)如膽紅素會(huì)干擾血漿蛋白和藥物的結(jié)合，將導(dǎo)致游離的血藥濃度增高。血漿蛋白結(jié)合的減少，將導(dǎo)致藥物與血漿蛋白結(jié)合下降，游離血藥濃度上升。此外，肝硬化患者由于存在腹水，使得親水性藥物的表觀分布容積變大，血藥濃度下降。

1.3 代謝 肝臟是藥物代謝的主要器官，肝臟的內(nèi)在清除率取決于代謝酶和微管轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性。慢性肝病時(shí)，肝細(xì)胞數(shù)量的下降或肝酶活性的下降會(huì)導(dǎo)致藥物代謝能力受損。此外，由于肝臟的灌注下降等原因?qū)е氯毖?，這對(duì)CYP 450酶活性的影響較Ⅱ相結(jié)合酶更大，且CYP 450酶系的活性的改變隨著肝硬化的進(jìn)展也并不一致[2]。

肝外膽道受損時(shí)，膽汁酸、膽紅素和其他有機(jī)陰離子分泌受阻。膽小管及其細(xì)胞骨架膜發(fā)生改變，細(xì)胞旁通路滲透性增加，微管膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性發(fā)生改變，從而使得藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁分泌減少。膽總管結(jié)石、硬化性膽管炎或膽道胰腺系統(tǒng)來源的腫瘤可能阻礙膽汁流動(dòng)，造成肝外膽汁淤積。膽汁形成或分泌的減少會(huì)導(dǎo)致經(jīng)膽汁排泄的藥物清除率下降，如氨芐西林、哌拉西林、某些頭孢菌素、克林霉素和環(huán)丙沙星在膽道梗阻患者膽汁中的分泌明顯下降，因此，主要通過肝臟代謝排泄的藥物在膽汁淤積患者中可能需要?jiǎng)┝空{(diào)整。

1.4 排泄 終末期肝臟疾病由于血管血流動(dòng)力學(xué)的改變可能會(huì)導(dǎo)致肝腎綜合征，此時(shí)通過肌酐計(jì)算肌酐清除率通常會(huì)高估真實(shí)的腎小球?yàn)V過率。因此，對(duì)于終末期慢性肝病患者，不僅要考慮經(jīng)肝臟清除的藥物需進(jìn)行劑量調(diào)整，還需考慮經(jīng)腎臟排泄的藥物也需進(jìn)行劑量調(diào)整。

2 肝硬化時(shí)抗菌藥物劑量調(diào)整策略

肝硬化患者在使用下述特點(diǎn)的藥物時(shí)需考慮調(diào)整劑量：具有中度或高蛋白結(jié)合率；肝提取率高；主要經(jīng)肝臟代謝或經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為有藥理活性的藥物發(fā)揮作用；主要經(jīng)膽汁排泄；治療窗窄。肝硬化時(shí)，應(yīng)盡量選擇不受肝功能不全影響的抗菌藥物，通常原型經(jīng)腎臟排泄的抗菌藥物受肝功能不全影響較小。若必須選擇受肝功能不全影響的藥物，需參考藥品說明書、國(guó)內(nèi)外經(jīng)典權(quán)威的藥學(xué)著作及相關(guān)藥動(dòng)學(xué)文獻(xiàn)調(diào)整藥物劑量。在上述資料缺乏的情況下，還可根據(jù)藥物肝提取率、血漿蛋白結(jié)合率等特性來調(diào)節(jié)藥物劑量[3]。

對(duì)于大多數(shù)藥物，肝臟代謝是主要清除途徑。藥物的肝臟清除率（ClH）CLH與肝臟的血流量QH和肝提取率EH相關(guān)。可表示為CLH=QH×EH。其中ClH是指單位時(shí)間內(nèi)有多少量（ml）血漿所含的藥物被肝臟所清除?？梢杂霉紺lH=QH×EH=（QH×fp×Clint）/（QH+fp×Clint）表示。QH指的是肝臟的血流速度，EH指的是肝臟提取率，fp指的是血液中游離的藥物，Clint指的是肝臟內(nèi)藥酶對(duì)藥物的清除能力。Pena等[4]根據(jù)藥物的肝臟提取率EH將藥物分為3類：提取率較高的藥物（EH＞0.7）、提取率中等的藥物（0.3＜EH＜0.7）及提取率較低的藥物（EH＜0.3），并根ClH改變的影響因素對(duì)劑量調(diào)整進(jìn)行了推薦，見表1[4]。

表1 肝硬化患者基于藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的劑量調(diào)整方法推薦

3 常用抗菌藥物在肝硬化時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)改變及劑量調(diào)整策略

3.1 青霉素類 多數(shù)青霉素類藥物通過腎小管分泌排泄。但是，萘夫西林還可通過膽汁排泄，因此萘夫西林在肝硬化患者中的血漿清除是下降的，與此同時(shí)，可觀察到萘夫西林在肝硬化患者尿液中的排泄增多[5]。因此對(duì)于肝腎功能均受損的患者，萘夫西林的劑量需要下調(diào)。

3.2 頭孢菌素類 頭孢噻肟約40%～50%在肝臟代謝為活性代謝產(chǎn)物。與健康人相比，其半衰期增長(zhǎng)3倍，清除率大大下降。但是，由于該藥治療指數(shù)較低，通常無需劑量調(diào)整[6]。頭孢曲松30%～60%經(jīng)膽汁排泄；Hary等[7]研究表明，與健康人相比，Child評(píng)分在B級(jí)或C級(jí)的肝硬化患者半衰期和清除率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而對(duì)于肝硬化有腹水的患者，其表觀分布容積和總清除率上升約35%和60%。頭孢哌酮＞40%經(jīng)膽汁排泄，肝硬化患者ClH和全血清除率下降，尿液排泄代償性地增多，消除半衰期顯著延長(zhǎng)。由于其經(jīng)肝腎雙通道排泄，遇到嚴(yán)重膽道梗阻、肝臟疾病或同時(shí)合并腎功能障礙時(shí)需調(diào)整用藥劑量。其余頭孢類藥物大多以原型經(jīng)腎臟排泄，肝功能受損時(shí)無需調(diào)整劑量。

3.3 喹諾酮類 Westphal等[8]認(rèn)為肝功能受損時(shí)幾乎所有喹諾酮類抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)都會(huì)發(fā)生改變，但在腎功能正常的情況下，可以無需進(jìn)行劑量調(diào)整。左氧氟沙星約有4%經(jīng)膽汁排泄，87%以原型經(jīng)腎臟排泄[9]。環(huán)丙沙星約17%經(jīng)膽汁排泄，50%～70%經(jīng)腎臟排泄，在肝硬化患者中通常無需調(diào)整劑量[10]。莫西沙星經(jīng)第二階段生物轉(zhuǎn)化后，經(jīng)腎臟（約38%）和膽汁排泄（約60%）。Barth等[11]研究表明Child評(píng)分A、B、C和健康患者相比其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)均未發(fā)生顯著改變。因此，使用喹諾酮類患者在肝功能受損時(shí)均無需調(diào)整劑量。

3.4 大環(huán)內(nèi)酯類 紅霉素和阿奇霉素主要經(jīng)肝臟代謝，而克拉霉素主要經(jīng)肝腎雙通道排泄。紅霉素在酒精性肝硬化患者中的半衰期延長(zhǎng)，清除率下降，游離藥物濃度上升已被較多研究證實(shí)[12]。與健康人相比，克拉霉素和阿奇霉素的藥代動(dòng)力學(xué)并未發(fā)生明顯改變，因此無需劑量調(diào)整[13-14]。

3.5 甘氨酰環(huán)素類 替加環(huán)素59%經(jīng)過膽道，糞便排泄消除，33%經(jīng)尿液排泄。Korth-Bradley等[15]將25例肝硬化患者（Child A 10例，Child B 10例，Child C 5例）與23例匹配的健康對(duì)照受試者進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)輕度肝功能受損患者中替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)并未發(fā)生改變。對(duì)于中度肝功能受損患者，清除率減少25%，半衰期延長(zhǎng)23%。重度肝功能受損患者清除率減少55%，半衰期延長(zhǎng)43%。因此，對(duì)于代償性或中度失代償性肝硬化患者無需劑量調(diào)整，而對(duì)于嚴(yán)重失代償性肝硬化患者劑量下調(diào)50%較為合適。

3.6 硝基咪唑類 甲硝唑主要通過肝臟代謝成5種代謝產(chǎn)物，約60%～80%經(jīng)腎臟排泄，20%以原型從尿液排泄，10%從糞便排泄。酒精性肝硬化患者的半衰期延長(zhǎng)，清除率下降，其活性產(chǎn)物羥基代謝物下降。對(duì)于中到重度肝臟疾病患者，甲硝唑的日劑量應(yīng)該下降，有文獻(xiàn)推薦給藥間隔增至12～24h[16-17]。

3.7 利奈唑胺 利奈唑胺的主要代謝為嗎啉環(huán)的氧化，它可產(chǎn)生2個(gè)無活性的開環(huán)羧酸代謝產(chǎn)物：氨基乙氧基乙酸代謝物（a）和羥乙基氨基乙酸代謝物（b）。約有30%藥物以利奈唑胺的形式、40%以代謝產(chǎn)物b的形式、10%以代謝產(chǎn)物a的形式隨尿排泄。大約有6%和3%的藥物分別以代謝產(chǎn)物b和a的形式隨糞便排出。文獻(xiàn)報(bào)道利奈唑胺在輕至中度肝功能損害患者中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與健康志愿者相似，無需調(diào)整劑量[18]。但是Zhang等[19]回顧性研究了慢加急性肝衰竭患者使用利奈唑胺600mg 1次/12h，7d以上的患者，發(fā)現(xiàn)與未使用利奈唑胺的患者和使用利奈唑胺的非慢加急性肝衰竭患者相比，其血小板減少的概率顯著增加（均P＜0.05）。一項(xiàng)日本人的群體藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，對(duì)于重度肝硬化患者，利奈唑胺的劑量推薦下降到600mg/d[20]。

3.8 三唑類 氟康唑接近80%以原型經(jīng)腎臟排泄。Runhke等[21]研究了單劑注射氟康唑在肝硬化患者中的藥代動(dòng)力學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)與健康人相比，AUC增加了約3倍，清除率下降約50%，但是由于該藥物治療指數(shù)較寬，無需調(diào)整劑量。

伏立康唑體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異顯著，最新臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施聯(lián)盟發(fā)布了伏立康唑的治療指南，推薦對(duì)使用伏立康唑的患者實(shí)施藥物治療監(jiān)測(cè)，為確保其有效性，減少毒副反應(yīng)，伏立康唑谷濃度推薦在1～4μg/ml[22]。大量文獻(xiàn)均報(bào)道了伏立康唑的肝毒性與谷濃度相關(guān)，谷濃度＞4μg/ml時(shí)，發(fā)生肝毒性的概率顯著增加[23-24]。但也有文獻(xiàn)報(bào)道伏立康唑的肝毒性與門靜脈的血藥濃度相關(guān)，而非與谷濃度相關(guān)[25]。伏立康唑藥品說明書建議對(duì)于輕到中度肝硬化患者其負(fù)荷劑量不變，維持劑量減半，對(duì)于重度肝硬化患者尚無推薦。Solís-Mun oz等[26]報(bào)道了1例45歲的肝硬化患者（Child評(píng)分20分，C級(jí)）使用伏立康唑[2mg/（kg·d），1次/12h]的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化，與健康人相比，其半衰期大大延長(zhǎng)（53.1h vs 4.7h），其清除率大大降低[1.4ml/（h·kg）vs 253.9ml/（h·kg）]。這表明對(duì)于重度肝功能受損患者，其劑量需進(jìn)行調(diào)整。

伊曲康唑主要在肝臟代謝成多種代謝產(chǎn)物，其主要代謝產(chǎn)物為羥基伊曲康唑。經(jīng)膽汁和尿液排泄，其中3%～18%經(jīng)糞便排泄。根據(jù)說明書信息，12例肝硬化患者和6例健康志愿者單劑量口服100mg伊曲康唑膠囊后，比較其藥代動(dòng)力學(xué)。發(fā)現(xiàn)肝硬化患者平均Cmax下降47%，平均消除半衰期延長(zhǎng)21h（37h vs 16h）。其AUC值顯示肝硬化患者和健康志愿者的伊曲康唑總暴露量相似。由于伊曲康唑肝毒性較大，肝硬化患者使用該藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

泊沙康唑主要在肝臟代謝,在肝臟經(jīng)過葡萄苷酸化轉(zhuǎn)化為無生物活性的代謝物。77%的藥物以原形從大便中排泄，約14%從尿中排泄。Moton等[27]研究了6例輕度、6例中度和6例重度肝功能不全患者和18例健康志愿者，單次口服泊沙康唑400mg后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，平均AUC與肝功能正常受試者相比分別升高43%、27%和21%，平均Cmax分別升高1%，升高40%和降低34%。消除半衰期分別延長(zhǎng)30.07%，3.02%及56.16%。藥時(shí)曲線圖顯示肝功能受損患者和健康志愿者的總暴露量無顯著改變，無需對(duì)肝功能受損患者進(jìn)行劑量調(diào)整。

3.9 棘白菌素類 超過90%阿尼芬凈在血液中緩慢降解，不經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系代謝，故在尿中極少出現(xiàn)藥物或降解產(chǎn)物，其降解產(chǎn)物則經(jīng)膽汁由糞便排泄。Dowell等[28]研究了6例輕度、6例中度和6例重度肝功能不全患者和6例健康志愿者單劑量注射50mg阿尼芬凈后的藥代動(dòng)力學(xué)變化，其中輕到中度肝功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué)改變無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但重度肝功能不全患者由于腹水存在，其AUC和Cmax顯著下降，但對(duì)于任何程度肝功能不全的患者均無需調(diào)整阿尼芬凈的劑量。

米卡芬凈主要經(jīng)肝臟代謝，其主要有8個(gè)代謝產(chǎn)物，0.7%和11.71%的藥物分別以原型經(jīng)尿液和糞便排泄，其余以代謝產(chǎn)物形式經(jīng)尿液和糞便排泄。Undre等[29]研究了米卡芬凈100mg單劑量給藥后在8例健康志愿者和8例嚴(yán)重肝功能不全患者中的藥代動(dòng)力學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)肝功能不全患者由于低蛋白血癥導(dǎo)致游離血藥濃度增高，清除率增高。Cmax和AUC下降，但藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改變均無臨床意義，因此無需劑量調(diào)整。

卡泊芬凈蛋白結(jié)合率97%，通過水解和N-乙?；饔么x。41%經(jīng)尿液，34%經(jīng)糞便排泄?？ú捶覂魧?duì)輕度肝功能不全（Child評(píng)分5～6分）的患者無需劑量調(diào)整，對(duì)中等程度肝功能不全（Child評(píng)分7～9分）的患者，建議首劑給予70mg負(fù)荷劑量后，給予35mg維持劑量。Spriet等[30]報(bào)道了1例53歲，體重85kg入住ICU（行氣管插管，機(jī)械通氣，升壓藥維持生命體征及腎臟替代治療）的酒精性肝硬化患者的（Child評(píng)分9分，B級(jí)）使用卡泊芬凈（70mg 1次/d）的報(bào)道。并將其PK參數(shù)與健康志愿者（70mg 1次/d）比較，發(fā)現(xiàn)24h內(nèi)穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)間 AUC 0～24 相近（148.6mg·h/L vs 144.27mg·h/L），而與非重癥的中度肝功能不全患者（Child評(píng)分7～9分，B級(jí)）相比，其 AUC 0～24明顯下降（148.6mg·h/L vs 210.18mg·h/L）。因此，重癥患者由于表觀分布容積增大，低蛋白血癥及腎臟清除增加等原因，如果給予標(biāo)準(zhǔn)劑量必然會(huì)導(dǎo)致藥物暴露量不足，調(diào)整劑量需謹(jǐn)慎。

4 小結(jié)

本文總結(jié)了常用抗菌藥物在肝硬化患者中的藥代動(dòng)力學(xué)變化及劑量調(diào)整方法。肝功能不全患者應(yīng)慎用藥物已達(dá)成共識(shí)，然而國(guó)內(nèi)的藥品說明書或藥學(xué)專著所提供的藥物在肝功能不全時(shí)的劑量調(diào)整信息有限，即使有也多為“禁用”或“慎用”。因此，積極開展肝功能不全時(shí)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究很有必要，可為臨床用藥劑量調(diào)整提供必要參考。

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