李惠彬 黃建振 錢正明 魏文娟 戴茵茵 彭俊

隨著人類生活水平的提高，心肌梗死的發(fā)病率逐年上升，其病死率高，嚴(yán)重影響人類健康。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）治療急性心肌梗死療效顯著，目前已成急性心肌梗死的主流治療方法，但PCI后會(huì)有3%～5%的患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)閉塞，因此術(shù)后抗血小板治療至關(guān)重要。近年來大量研究證明維持劑量波立維聯(lián)合阿司匹林長時(shí)間口服可預(yù)防PCI后冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄及血栓形成[1]，這些研究多局限于術(shù)后1年之內(nèi)，心肌梗死PCI 1年后是否繼續(xù)雙重抗血小板（DAPT）存在爭議。本研究通過對(duì)比心肌梗死PCI 1年后繼續(xù)DAPT與阿司匹林單用在療效及安全性方面的差異，為是否需延長雙抗療程提供臨床依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2014年4月至2016年4月年蕭山區(qū)第一人民醫(yī)院行PCI后服用標(biāo)準(zhǔn)劑量阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷片（商品名：波立維，法國賽諾菲公司）滿1年的心肌梗死患者80例，多數(shù)合并高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等高危因素。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者在PCI后1年內(nèi)無主要心血管不良事件（MACE）及藥物不良反應(yīng)發(fā)生而中途更改治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)阿司匹林或波立維過敏者；（2）近6個(gè)月接受過冠脈血運(yùn)重建治療（包括PCI和冠脈旁路移植術(shù)）者；（3）心源性休克者；（4）明顯出血傾向者；（5）有嚴(yán)重肝腎功能障礙或有血液系統(tǒng)疾病而不能耐受長期阿司匹林、波立維、他汀類藥物治療者；（6）近期有嚴(yán)重出血性疾病如腦出血等病史者；（7）有惡性腫瘤者；（8）病變嚴(yán)重選擇外科冠脈旁路移植治療者。所有患者按照手術(shù)順序，單雙號(hào)隨機(jī)分為聯(lián)用組和單用組，每組40例。兩組患者一般臨床資料比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05，詳見表1）。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 聯(lián)用組患者服用阿司匹林100mg 1次/d、波立維75mg 1次/d，單用組患者服用阿司匹林100mg 1次/d；兩組患者均接受他汀類、ACEI制劑、β受體阻滯劑治療。

1.2.2 隨訪 自試驗(yàn)啟動(dòng)，逐步納入患者，每例患者PCI 1年后繼續(xù)治療隨訪1年，每2～4周門診或電話隨訪，每3個(gè)月查1次動(dòng)態(tài)心電圖、心臟超聲、血常規(guī)、肝腎功能，記錄MACE，包括心絞痛、非致死性心肌梗死、靶血管重建、惡性心律失常、心源性死亡、支架內(nèi)血栓，以及出血事件、血小板減少等藥物不良反應(yīng)情況。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。繪制Kaplan-Meier曲線并行Log-rank檢驗(yàn)比較累計(jì)事件發(fā)生率，以雙側(cè)P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者發(fā)生MACE比較見表2。

表2 兩組患者發(fā)生MACE比較[例（%）]

由表2可見，聯(lián)用組患者累計(jì)MACE較單用組明顯下降（χ2=5.541，P=0.019），兩組患者累計(jì)MACE經(jīng)Kaplan-Meier生存分析計(jì)算并繪制Kaplan-Meier曲線見圖1，Log-rank比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=6.616，P=0.010）。

2.2 兩組患者藥物不良反應(yīng)的比較見表3。

由表3可見，兩組患者出血事件及血小板減少率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），兩組患者均未出現(xiàn)致死性出血事件。

3 討論

圖1 兩組患者發(fā)生MACE的Kaplan-Meier曲線

PCI創(chuàng)傷小，療效顯著，已成為治療心肌梗死的主流方法，其存在的瓶頸問題是術(shù)后支架內(nèi)再狹窄。隨著藥物涂層支架（DES）的廣泛應(yīng)用，支架內(nèi)再狹窄率明顯下降，但DES延遲內(nèi)皮化、聚合物涂層導(dǎo)致的局部血管過敏和炎癥反應(yīng)都會(huì)增加遠(yuǎn)期血栓事件導(dǎo)致災(zāi)難[2-3]。目前最有效的防治途徑就是嚴(yán)格的DAPT治療，很多研究都證實(shí)了過早停用DAPT藥物在支架內(nèi)血栓形成中的重要作用[4-6]。但最佳DAPT的時(shí)限仍不明確，國際上各類指南均建議植入DES后雙抗至少持續(xù)12個(gè)月，延長雙抗時(shí)限是否仍能獲益仍存在爭議。

表3 兩組患者藥物不良反應(yīng)的比較[例（%）]

Mehta等[7]研究發(fā)現(xiàn)，延長雙抗治療超過1年后仍明顯獲益；Bonaca等[8]研究結(jié)果是在患心肌梗死后延長DAPT時(shí)限，對(duì)降低死亡率獲益；Eisenstein等[9]研究顯示，PCI術(shù)后服用24個(gè)月的氯吡格雷與服用12個(gè)月氯吡格雷比較明顯降低了患者的死亡率，心肌梗死的發(fā)生率也明顯降低；雖然CHARISMA研究[10]得出了陰性結(jié)果，但有明確心梗的患者仍可從延長雙抗中獲益。然而另一方面韓國的RAEL/ZEST-LATE試驗(yàn)[11]對(duì)雙抗治療1年以上者維持雙抗與單用阿司匹林對(duì)比兩組患者支架內(nèi)血栓發(fā)生率及MACE無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但這項(xiàng)研究排除了高危的急性冠脈綜合征患者。

本研究選取了高危的心肌梗死患者為研究對(duì)象，采取隨機(jī)、對(duì)照方法對(duì)比了心肌梗死患者PCI 1年后繼續(xù)DAPT與阿司匹林單用在療效及安全性方面的差異，結(jié)果示聯(lián)用組累計(jì)MACE較單用組有明顯降低（P=0.019）。雖然出血事件病例數(shù)聯(lián)用組較單用組有所增加，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.608），且兩組患者均未出現(xiàn)致死性出血事件。再者本研究中心肌梗死患者合并多種心血管高危因素，容易支架內(nèi)再狹窄及血栓事件發(fā)生而使得前期的治療前功盡棄，因此心肌梗死患者PCI 1年后繼續(xù)DAPT利大于弊。

綜上所述，本研究證實(shí)心肌梗死患者延長DAPT時(shí)程仍能獲益，為臨床治療提供一定依據(jù)，但本研究樣本偏小，尚需大型隨機(jī)臨床研究進(jìn)一步明確。

[1]吳榮輝.氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與單用阿司匹林治療急性心肌梗死的臨床療效比較[J].中國實(shí)用醫(yī)藥,2010,5(26):10-12.doi:10.3969/j.issn.1673-7555.2010.26.006.

[2]Kotani J,Awata M,Nanto S,et al.Incomplete Neointimal Coverage of Sirolimus-Eluting Stents:Angioscopic Findinds[J].J Am Colt Cardiol,2006,47:2108-2111.doi:10.1016/j.jacc.2005.11.092.

[3]Nobeker JR,Virmani R,Bennelt CL,et al.Hypersensitivity cases associate with drug-eluting coronary stents:a review of available cases from the Research on Adverse Drug Events and Reports(RADAR)project[J].JAMA,2006,47:175-181.doi:10.1016/j.jacc.2005.07.071.

[4]Steinberg DH,Satler LF.Drug-eluting stent thrombosis Minerva Cardioangiol[J].2008,56(1):127-137.

[5]Bhatt SH,Hauser TH.Very late stent thrombosis after dual antiplatelet therapy discontinuation in a patient with a history of acutestent thrombosis[J].Ann Pharmacother,2008,42(5):708-712.doi:10.1345/aph.1k647.

[6]Bollati M,Biondi-Zoccai GG,Gambino A,et al.Very very late thrombosis of a sirolimus-eluting stent:does suboptimal take its toll even after three years?[J].J Cardiovasc Med(Hagerstown),2008,9(4):403-405.doi:10.2459/jcm.0b013e32827853d6.

[7]Mehta SR,Yusuf S,Peters RJ,et al.Effects of pretreatment with clopidogrel and asprin followed bylong term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention:the PCI CURE study[J].Lancel,2001,358(9281):527-533.doi:10.1016/s1062-1458(02)00559-7.

[8]Bonaca MP,Bhatt DL,Cohen M,et al.Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction[J].N Engl J Med,2015,372(9):1791-1800.doi:10.1056/NEJMc1508692.

[9]Eisenstein EL,Anstrom KJ,Kong DF,et al.Clopidogrel use and long-term clinical outcomes after drug-eluting stent implantation[J].JAMA,2007,297:159-168.doi:10.1097/01.sa.0000267041.65680.22.

[10]Berger PB,Bhatt DL,Fuster V,et al.Bleeding complications with dual antiplatelet therapy among patients with stable vascular disease or risk factors for vascular disease:results from the Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization,Management,and Avoidance (CHARISMA)trial [J]. Circulation,2010,121(23):2575-2583.doi:10.1016/j.jvs.2010.08.067.

[11]Lee CW,Ahn JM,Park DW,et al.Optimal duration of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation:a randomized,controlled trial[J].Circulation,2014,129(3):304-312.doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.003303.