曹國軍 張行豐 鄭科達

近年來隨著我國老齡化程度的加重，急性缺血性腦卒中的發(fā)病率也逐漸上升[1]。急性缺血性腦卒中的發(fā)病機制比較復雜，研究發(fā)現(xiàn)，過度失調(diào)的炎癥反應可能是重要的發(fā)病機制之一[2-3]。目前，治療該病主要采用抗血小板、保護神經(jīng)細胞、抗凝及溶栓等方法。阿替普酶是新型重組組織型纖溶酶原激活劑，對纖溶酶原的親和力較強，具有特異性局部溶栓作用[4]。丁苯酞是我國第一個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的國家Ⅰ類化學新藥，可以有效抑制缺血性腦卒中所致腦損傷的多個病理生理環(huán)節(jié)，改善腦組織的能量代謝及缺血部位腦組織微循環(huán)和血液供應[5]。本研究觀察丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療急性缺血性腦卒中的療效，并進一步探討兩藥對患者神經(jīng)的保護作用和血清中相關(guān)炎癥因子水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇我院神經(jīng)內(nèi)科2015年1月至2016年12月收治的分別采用丁苯酞、阿替普酶及兩藥聯(lián)合應用的急性缺血性腦卒中患者57、54和49例，所有患者的診斷標準均符合2014中國急性缺血性腦卒中診治指南的腦血管病標準[6]；急性缺血性腦卒中均經(jīng)過頭顱CT或MRI檢查證實；年齡18～80歲；發(fā)病至入院時間≤4.5h；腦功能損害＞1h；病情較為典型。排除CT檢查顯示有顱內(nèi)出血及有出血病史者；合并嚴重臟器功能障礙及基礎(chǔ)疾病者；觀察期間死亡、失聯(lián)及臨床資料不完整者；有精神疾病、妊娠哺乳期患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者或授權(quán)家屬均簽署知情同意書。3組患者的基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 3組患者基線資料比較

1.2 方法 所有患者均按照近年指南給予常規(guī)治療，主要包括生命體征監(jiān)測、改善微循環(huán)、抗血小板、血糖、血壓及并發(fā)癥控制等常規(guī)處理[6]。3組患者均給予阿司匹林片（商品名：歐意，石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，批準文號：H13023636，規(guī)格：50mg/片），連續(xù)使用 90d，根據(jù)出血風險及耐受性適當調(diào)整劑量及應用時機，推薦劑量：100mg/d，口服或鼻飼管給藥。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，丁苯酞組應用丁苯酞注射液（商品名：恩必普，中國恩必普藥業(yè)有限公司，批準文號：H20050299，規(guī)格：100ml，含丁苯酞 25mg）100ml，靜脈滴注，輸液時間＞50min，2次/d，連續(xù)使用2周，并在24h內(nèi)開始使用阿司匹林。阿替普酶組給予阿替普酶注射液（商品名：愛通立，德國勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，批準文號：S20110052，規(guī)格：50mg/支），總量為0.9mg/kg，其中10%靜脈推注，剩余的90%在1h內(nèi)靜脈滴入，最大劑量＜90mg，使用阿替普酶者待溶栓治療24h后給予阿司匹林。聯(lián)合組采用丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療，在阿替普酶溶栓治療后間隔6 h給予丁苯酞注射液，給藥方案同丁苯酞組和阿替普酶組。

1.3 觀察指標 在治療前，治療開始后7、14、30和90d，評估患者神經(jīng)功能評分、測量腦梗死病灶體積、檢測血清炎性因子及記錄治療期間不良反應。（1）評估神經(jīng)功能評分：采用美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）及改良型Rankin量表（mRS）進行評測。（2）測量腦梗死病灶體積：對所有入選患者行頭顱CT或顱腦MRI檢查，按照Pullicino公式計算，腦梗體積 T（cm3）=π/6×L（最大長軸）×S（短軸）×Slice（層面厚度）。（3）檢測血清炎性因子：抽取清晨空腹靜脈血5ml，離心、分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測IL-6和TNF-α，采用免疫投射比濁法檢測超敏C反應蛋白（hs-CRP），試劑盒購自浙江漢氏生物科技有限公司，操作嚴格按照試劑盒的要求進行。同時，觀察比較3組患者治療期間的藥物不良反應、出血事件及其它不良事件。所有患者均在出院后隨訪3個月。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后NIHSS評分比較見表2。

表2 3組患者治療前后的NIHSS評分比較（分）

由表2可見，治療后，聯(lián)合組各時點的NIHSS評分明顯低于丁苯酞組和阿替普酶組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。丁苯酞組與阿替普酶組各時點NIHSS評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。治療前，3組患者的NIHSS評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后 7、14、30、90 d 時，3 組患者的 NIHSS 評分逐漸下降，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

2.2 3組患者治療前后mRS評分比較見表3。

表3 3組患者治療前后的mRS評分比較（分）

由表3可見，治療后，聯(lián)合組各時點的mRS評分低于丁苯酞組和阿替普酶組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。丁苯酞組與阿替普酶組各時點mRS評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。治療前，3組患者的mRS評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后7、14、30、90 d 時，3 組患者的 mRS 評分均逐漸下降，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

2.3 3組患者治療前后腦梗死體積比較見表4。

表4 3組患者治療前后的腦梗死體積比較（cm3）

由表4可見，治療后，聯(lián)合組各時點的腦梗死體積明顯低于丁苯酞組和阿替普酶組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。丁苯酞組與阿替普酶組各時點mRS評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。治療前，3組患者的腦梗死體積差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。治療后7、14、30、90 d時，3組患者的腦梗死體積逐漸下降，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

2.4 3組患者治療前后血清炎性因子水平比較見表5。

表5 3組患者治療前后的血清炎性因子水平比較

由表5可見，聯(lián)合組治療后各時點血清IL-6、TNF-α和hs-CRP水平均明顯低于丁苯酞組和阿替普酶組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。丁苯酞組與阿替普酶組血清IL-6、TNF-α和hs-CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。治療前，3組患者的血清IL-6、TNF-α和hs-CRP水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。3 組治療后 7、14、30、90d，IL-6、TNF-α 和 hs-CRP 水平均逐漸下降，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

2.5 不良反應 3組患者在治療過程中均未見嚴重的藥物不良反應發(fā)生。丁苯酞組輕微皮疹1例（1.75%），阿替普酶組出現(xiàn)牙齦出血3例（5.56%），聯(lián)合組患者牙齦出血2例（4.08%）。癥狀均較輕微，采用對癥處理或繼續(xù)觀察后好轉(zhuǎn)，無中斷治療。3組不良反應發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

3 討論

缺血性腦卒中又稱腦梗死，發(fā)病率、致殘率均較高，是世界上三大主要的致死疾病之一[7]。近年來關(guān)于神經(jīng)保護劑的作用機制是神經(jīng)內(nèi)科一個研究熱點，其治療機制在于阻斷腦缺血瀑布反應的不同環(huán)節(jié)，保護仍存在活力的神經(jīng)細胞，延長腦細胞缺血耐受時間，增加溶栓治療時間窗，逆轉(zhuǎn)缺血半暗帶，從而挽救殘存神經(jīng)細胞功能[7-8]。丁苯酞是人工合成的消旋正丁基苯酞，可通過提高腦血管內(nèi)皮NO和PGI2水平，抑制谷氨酸的釋放，提高抗氧化酶的活性，抑制血小板的聚集，抑制細胞凋亡，改善腦組織循環(huán)和能量代謝，起到治療腦梗死的作用[9]。阿替普酶是組織纖溶酶原激活物，可有效改善患者的血液黏稠度和凝固特性，抑制血小板的聚集，減少側(cè)支循環(huán)的阻力，改善局部微循環(huán)，促進缺血損傷的腦組織半暗帶的細胞功能[10－11]。

神經(jīng)功能缺損程度是評估腦卒中治療效果重要參考指標，NIHSS評分項目多操作相對繁瑣，但側(cè)重客觀指標評估，可較為準確的評估病情及預后，mRS評分簡單易操作，適合快速評估康復效果。本組研究聯(lián)合應用丁苯酞和阿替普酶治療急性缺血性腦卒中，結(jié)果顯示，治療后3組患者的NIHSS評分、mRS評分均較治療前均有明顯下降，且聯(lián)合組各時點的NIHSS評分、mRS評分明顯低于丁苯酞組和阿替普酶組，差異均有統(tǒng)計學意義。在治療后各個時點，聯(lián)合組患者神經(jīng)功能缺損程度和腦梗死體積改善情況均優(yōu)于單用阿替普酶和丁苯酞組，提示阿替普酶和丁苯酞聯(lián)合應用可有效保護患者的神經(jīng)功能，這與文獻報道較一致[12]。有觀點認為，阿替普酶和丁苯酞的藥理作用機制不同，聯(lián)合應用可協(xié)同增強血管擴張及神經(jīng)元保護作用，進一步抑制氧自由基釋放及損害作用，兩者聯(lián)用可明顯促進腦梗死面積縮小[13]。但是，對于存在高出血風險、近期有重大頭顱腦外傷史、多葉腦梗死等情況者，屬于阿替普酶應用的禁忌證，且在不同時間窗內(nèi)，阿替普酶的適應癥及禁忌證略有差異，臨床治療中應評估風險與受益后決定是否給予溶栓治療[6]。

急性缺血性腦卒中發(fā)生后，腦組織缺血、缺氧、壞死，可激活具有遷移、分化、吞噬和分泌作用的小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞，促進炎性因子分泌，導致炎性反應發(fā)生，IL-6、TNF-α和hs-CRP是機體內(nèi)主要的炎癥介質(zhì)。研究表明，IL-6、TNF-α和hs-CRP等炎性因子與缺血性腦卒中的預后有密切關(guān)系[14-15]。黃松等[16]研究顯示，阿替酶聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死可明顯減少基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的水平，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞因子水平，有效保護腦細胞功能，改善神經(jīng)功能。趙晶等[13]研究結(jié)果顯示，阿替普酶聯(lián)合丁苯酞治療急性缺血性腦卒中患者2周后，患者IL-6、IL-8、IL-10及CRP水平均低于單用丁苯酞治療。本研究結(jié)果也顯示，3組患者治療后血清炎性因子均有所下降，且聯(lián)合組患者治療后各時點血清IL-6、TNF-α和hs-CRP水平均明顯低于阿替普酶和丁苯酞組。這也提示聯(lián)合應用可有效降低血清炎癥因子水平，減輕腦損傷，療效明顯優(yōu)于單用阿替普酶和丁苯酞治療。丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療急性缺血性腦卒中的可能機制之一是調(diào)節(jié)IL-6、TNF-α和hs-CRP的水平，但具體機制尚有待更多的基礎(chǔ)實驗證實[17]。阿替普酶治療主要的不良反應之一是發(fā)生出血，本研究結(jié)果顯示，治療期間3組患者不良反應發(fā)生率比較均差異無統(tǒng)計學意義，提示評估好出血風險前提下，丁苯酞聯(lián)合阿替酶治療急性腦梗死的出血風險可控，具有較好安全性。

綜上所述，丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療急性缺血性腦卒中的臨床療效更優(yōu)，可有效降低機體炎癥反應，保護神經(jīng)功能，安全性較好，推薦臨床聯(lián)合應用。然而，本研究僅對獲得隨訪及完整研究資料的患者進行了分析，屬于非隨機的病例對照研究，且樣本量較小，遠期影響尚未觀察到，需要在大樣本、多中心的前瞻性隨機對照研究中進一步探索。

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