俞勤凱 張義林 司馬祎鋆 舒鵬欽 來蕾 郭棟梁 匡金雄 呂其明陳金煥 王寧夫

冠心病和慢性腎臟?。–KD）均是目前嚴重危害人類健康的慢性疾病。急性冠狀動脈綜合征（ACS）是CKD患者最常見的合并癥及死亡原因[1]。高血壓、高血脂等慢性病的危險因素在誘發(fā)冠狀動脈粥樣硬化的同時，也引起腎小球硬化，導致腎功能不全。據(jù)報道冠心病合并CKD的發(fā)病率呈逐年升高趨勢[1]。目前已有大量研究表明合并腎功能不全的ACS患者的遠期預后較差[2]。近年研究發(fā)現(xiàn)他汀對腎功能有著明顯的保護作用[3]。然而，他汀類藥物是否對ASC合并CKD的患者腎功能有保護作用，目前尚不清楚。本研究選擇ACS合并CKD的患者，觀察兩種常規(guī)劑量他汀類藥物對其功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2010年7月至2016年9月在杭州市第一人民醫(yī)院接受診療的ACS合并CKD患者136例，按單雙號隨機分為阿托伐他汀組68例和瑞舒伐他汀組68 例。納入標準：（1）年齡 18～75 歲；（2）腎小球濾過率（eGFR）＜89ml/（min.1.73m2）；（3）通過冠狀動脈造影或冠狀動脈CT明確診斷冠心病，臨床符合ACS診斷標準（2011年中國指南）；（4）無相關藥物的禁忌證；（5）無嚴重肝臟基礎疾病，近3個月內未服用可導致肝、腎功能損害的藥物。排除標準：（1）存在精神、軀體疾病患者；（2）妊娠或哺乳期患者；（3）不能配合完成相關檢測；（4）已知對降脂藥物過敏或曾經(jīng)有過嚴重不良反應的患者；（5）瑞舒伐他汀組剔除eGFR＜30ml/（min·1.73m2）者。兩組患者的基線情況比較差異均無統(tǒng)計學意義（均 P＞0.05），見表 1。

表1 兩組患者一般情況、基礎疾病及基礎用藥情況比較

1.2 服藥方法 阿托伐他汀組予以阿托伐他?。ㄉ唐访毫⑵胀祝绹x瑞公司，20mg/片）20mg每晚口服；瑞舒伐他汀組服用瑞舒伐他?。ㄉ唐访嚎啥?，英國阿斯利康公司，10mg/片）,10mg每晚口服。根據(jù)病情接受冠心病規(guī)范化藥物治療以及相應疾病的對癥治療。

1.3 觀察項目 兩組患者分別于入院時及1個月后進行生化檢查，記錄結果。檢測指標：ALT、AST、血肌酐（Cr）、eGFR、尿微量白蛋白、TC、TG、HDL-C、LDL-C。通過 MDRD公式[4]計算 eGFR，MDRD公式（男性）為eGFR=186×Scr-1.154×年齡-0.203×1.233（女性=男性公式×0.742）。臨床電話或門診隨訪12個月，記錄心血管死亡、非心血管死亡、因心血管病再住院例數(shù)、因腎臟病再住院例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血脂水平比較見表2。

表2 兩組患者治療前后血脂水平比較（mmol/L）

由表2可見，治療前兩組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；治療后兩組患者TC、TG、LDL-C水平均顯著下降（均P＜0.05），HDL-C 水平均有所上升（均 P＜0.01）；兩組間比較均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組患者治療前后肝腎功能比較見表3。

表3 兩組患者治療前后肝腎功能比較

由表3可見，治療前兩組ALT和AST基線水平差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），但由于瑞舒伐他汀組入選病例時剔除eGFR＜30 ml/（min.1.73m2）者，故阿托伐他汀組的基線Cr水平偏高，基線eGFR水平偏低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；治療后，兩組患者ALT、AST水平顯著上升（均P＜0.05）；阿托伐他汀組 Cr水平明顯降低，eGFR水平明顯升高（均P＜0.05）；瑞舒伐他汀組Cr、eGFR水平與治療前比較均無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05）；兩組患者ALT、AST水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

2.3 用藥安全性評價 治療過程中兩組患者依從性良好，無自行退出者，隨訪12個月，兩組患者均未發(fā)生明顯肌痛、肝區(qū)不適、大小便性狀及次數(shù)改變、皮膚瘙癢等不良反應。

2.4 臨床隨訪結果 兩組患者心血管死亡、非心血管死亡、心血管再住院和腎病再住院情況見表4。

表4 兩組患者臨床事件比較[例（%）]

由表4可見，兩組臨床事件比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

ACS作為急癥，病死率高,會導致心力衰竭、心律失常，甚至有心臟猝死等風險。腎功能不全影響血脂代謝，是冠心病的獨立危險因素；是老年冠心病患者發(fā)生不良心血管事件的重要預測指標[5]。為了降低冠心病的死亡率和病死率，在臨床上我們需要對冠心病患者腎功能的早期評估和治療。eGFR水平是臨床上評價冠心病患者腎損害進展的簡單而可靠的指標。汀類藥物除通過降脂保護心血管以外，尚具有降脂以外的心腎保護作用。有報道阿托伐他汀調脂治療可以改善冠心病患者腎功能，增加eGFR[6]。其機制有：清除自由基、抑制自由基的產(chǎn)生[7]；抗炎癥、抗血栓和抗氧化作用[8]；改善受損的內皮功能[9]等。最新研究表明他汀可以降低中、重度腎功能不全患者，尤其是伴有蛋白尿者腎功能損害的程度[10-11]。

在冠心病合并腎功能不全的2～3期患者中，阿托伐他汀與瑞舒伐他汀均顯著降低患者血脂水平并控制其在目標水平值，且具有對心、腎的保護作用。但兩組藥物在慢性腎臟疾病患者腎功能保護作用上存在差異。阿托伐他汀主要為肝腎雙途徑代謝，且肝臟為主要的代謝途徑[11]。而瑞舒伐他汀等比阿托伐他汀多1個2位的甲磺?；鶊F，藥物排泄時的含氮堿基量增加，使得氮排泄增加，從而影響腎功能，尤其是在中度慢性腎功能不全的患者，不同他汀對腎功能的影響有統(tǒng)計學差異。本研究發(fā)現(xiàn)，短期常規(guī)劑量阿托伐他汀對腎臟保護功能有統(tǒng)計學差異，獲益更加明顯。Douglas等[12]對多種他汀類藥物對腎臟功能的作用薈萃分析，比較不同種類的他汀對GFR作用的大小，結果顯示阿托伐他汀改善GFR的作用較其他常用的他汀類藥物更有效。阿托伐他汀可通過抑制Rho激酶和激活Akt，進而上調腎臟結構中的一氧化氮合成物，以及促進構建型一氧化氮合成酶（cNOS）和一氧化氮合酶3（NOS3）表達增加，從而產(chǎn)生抗氧化作用[13]。

總之，他汀類藥物可通過調節(jié)血脂代謝紊亂及其不依賴降脂作用的多種機制，緩解腎臟病變進展，保護患者腎功能，降低患者心血管事件風險。對于ACS合并慢性腎功能不全的患者，阿托伐他汀療效更優(yōu)。因本文病例數(shù)偏少，其臨床隨訪結果有局限性，僅供參考。

[1]Chonchol M,Whittle J,Desbien A,et al.Chronic kidney disease is associated with angiographic coronary artery disease [J].Am J Nephrol,2008,28(2):354-360.doi:10.1159/000111829.

[2]Go AS,Chertow GM,Fan D,et al.Chronic kidneydisease and the risks of death,cardiovascular events,and hospitalization [J].N Engl J Med,2004,351(13):1296-1305.doi:10.1056/NEJMoa041031.

[3]Savarese G,Musella F,Volpe M,et al.Effects of atorvastatin and rosuvastatin on renal function:a meta-analysis[J].Int J Cardiol,2013,167(6):2482-2489.doi:10.1016/j.ijcard.2012.05.010.

[4]Perez CA,Chinchurreta CP,Gonzalez CJ,et al.Discrepancies between the use of MDRD-4 IDMS and CKD-EPI equations,instead of the Cockcroft-Gault equation,in the determination of the dosage of direct oral anticoagulants in patients with nonvalvular atrial fibrillation[J].Med Clin(Barc),2017.doi:10.1016/j.medcli.2017.06.003.

[5]Tomaszukkazberuk A,Kozuch M,Malyszko J,et al.Angiographically-derived SYNTAX score and its prognostic value in dialysis patients:comparison with the Khan index [J].Canadian Journal of Cardiology,2012,28(4):450-457.doi:10.1016/j.cjca.2012.01.007.

[6]Shepherd J,Kastelein JP,Bittner V A,et al.Intensive lipid lowering with atorvastatin in patientswith coronary artery disease,diabetes,and chronic kidney disease[J].Mayo Clin Proc,2008,83 (8):870-879.doi:10.1016/j.jacc.2007.11.072.

[7]Obata T,Yamanaka Y.Protective effect of fluvastatin,a new inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase,on MPP+-induced hydroxyl radical in the rat striatum[J].Brain Research,2000,860(1):166-169.doi:10.1016/S0006-8993(00)02011-4.

[8]Qu HY,Xiao YW,Jiang GH,et al.Effect of atorvastatin versus rosuvastatin on levels of serum lipids,inflammatory markers and adiponectin in patients with hypercholesterolemia[J].PharmRes,2009,26(4):958-964.doi:10.1007/s11095-008-9798-6.

[9]Zhou G,Kandala JC,Tyagi SC,et al.Effects of angiotensin II and aldosterone on collagen gene expression and protein turnover in cardiac fibroblasts[J].Molecular&Cellular Biochemistry,1996,154(2):171.doi:10.1007/BF00226785.

[10]Shen X,Zhang Z,Zhang X,et al.Efficacy of statins in patients with diabetic nephropathy:a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Lipids Health Dis, 2016,15 (1):179. doi:10.1186/s12944-016-0350-0.

[11]Tonelli M,MoyeLSacks FM,Cole T,et al.Effect of pravastatin on loss of renal function in people with moderate chronic renal insufficiency and cardiovascular disease [J].Journal of the American Society of Nephrology Jasn,2003,14 (6):1605-1613.doi:10.1097/01.ASN.0000068461.45784.2F.

[12]Douglas K,O'Malley PG,Jackson JL.Meta-analysis:the effect of statins on albuminuria [J].Annals of Internal Medicine,2006,145(2):117-124.doi:10.3410/f.1040150.489071.

[13]Eller P,Eller K,Wolf AM,et al.Atorvastatin attenuates murine anti-glomerular basement membrane glomerulonephritis[J].Kidney International, 2010,77 (5):428-435. doi: 10.1038/ki.2009.478.