1.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎病科，山東 濟(jì)南 250011；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液透析科，山東 濟(jì)南 250001

膜性腎病(Membranous Nephropathy,MN)是成人常見(jiàn)的腎小球疾病，多數(shù)表現(xiàn)為腎病綜合征，其病理特點(diǎn)為腎小球上皮下免疫復(fù)合物沉積、腎小球基底膜增厚，不伴有明顯的炎癥反應(yīng)[1]。原因不明者稱(chēng)為特發(fā)性膜性腎病(Idiopathic Menbranuous Nephropathy,IMN)。IMN發(fā)病率逐年增高，研究顯示膜性腎病患者大約占原發(fā)性腎病綜合征患者的22%～26%[2]，其中青年患者居多，近5年發(fā)病率有明顯上升趨勢(shì)[3]。血栓、栓塞性疾病是常見(jiàn)的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響疾病的預(yù)后，積極抗凝是治療IMN的重要環(huán)節(jié)，低分子肝素、華法林、阿司匹林等是常用的抗凝藥物，頻繁的化驗(yàn)檢測(cè)凝血指標(biāo)，以及長(zhǎng)期用藥帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)，給臨床應(yīng)用帶來(lái)了困難[4]。筆者臨床在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用補(bǔ)陽(yáng)還五湯加味治療IMN，取得一定療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2017年6月在我院腎病科收治的IMN(氣虛血瘀證)患者，收集病例資料完整的病例共60例，隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組各30例。對(duì)照組中男性17名，女性13名；年齡30～65歲，平均(47.36±6.72)歲；病程2～26月，平均(9.21±3.85)月。試驗(yàn)組中男性18名，女性12名；年齡29～67歲，平均年齡(48.27±5.46)；病程3～25月，平均(8.90±4.01)月。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照王海燕主編《腎臟病學(xué)》第3版[5]制定。臨床表現(xiàn)為腎病綜合征(①尿蛋白大于3.5g/d；②血漿白蛋白低于30g/L；③水腫；④血脂升高。其中①②兩項(xiàng)必須具備)。病理表現(xiàn)：Ⅰ期：GBM外側(cè)的上皮細(xì)胞下有小塊散在的免疫復(fù)合物型電子致密物沉積，GBM無(wú)明顯增厚。Ⅱ期：GBM外側(cè)的上皮細(xì)胞下有較大塊的電子致密物沉積，GBM彌漫增厚。Ⅲ期：GBM內(nèi)大量電子致密物沉積，多呈現(xiàn)彌漫不規(guī)則增厚。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]擬定氣虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)。氣虛證表現(xiàn)：倦怠乏力，少氣懶言，食少納呆，易感冒，腰膝酸痛，脘腹脹滿，大便溏，舌淡有齒痕，脈沉細(xì)。血瘀證表現(xiàn)：面色晦暗，肌膚甲錯(cuò)，舌質(zhì)紫暗或有瘀點(diǎn)瘀斑、脈澀或細(xì)澀。具備氣虛證2和血瘀證1項(xiàng)即可診斷。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：腎活檢病理確診為膜性腎病(Ⅰ-Ⅱ期)；24 h尿蛋白定量>3.5 g，血清白蛋白<30 g/L；腎功能正常(血肌酐<104 μmol/L)；未應(yīng)用激素及細(xì)胞毒藥物；患者依從性好，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn) 各種繼發(fā)性膜性腎病，合并感染、嚴(yán)重低蛋白血癥(白蛋白<20 g/L)、糖尿病、妊娠等。

1.4 治療方法 基礎(chǔ)治療：兩組患者均給予基礎(chǔ)治療。包括：低鹽低脂飲食，保證足夠的熱量；口服纈沙坦(北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040217)80 mg/d，血壓不達(dá)標(biāo)者加苯磺酸氨氯地平(絡(luò)活喜，輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950224)5 mg/d；對(duì)癥口服呋塞米片(天津力生制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H12020163)20 mg/d；口服辛伐他汀(杭州默沙東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990366)40 mg/d。對(duì)照組：在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上口服阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171021)100 mg/d。試驗(yàn)組：在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上給予補(bǔ)陽(yáng)還五湯加味免煎顆粒(山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院門(mén)診及病房藥房)，每日1劑，分早晚2次服用。藥物組成：生黃芪60 g，白術(shù)15 g，防風(fēng)9 g，當(dāng)歸12 g，川芎9 g，赤芍12 g，紅花10 g，地龍9 g，水蛭3 g，山藥15 g，山萸肉12 g，芡實(shí)30 g，金櫻子15 g，王不留行15 g，車(chē)前子15 g。兩組療程均為8周。

1.5 檢測(cè)指標(biāo) 分別于治療前和治療結(jié)束時(shí)檢測(cè)下列指標(biāo)。檢測(cè)24 h尿蛋白定量(U-TP)，血小板(PLT)，血漿白蛋白(ALB)，纖維蛋白原 (FIB)，D-二聚體(D-D)，凝血酶原時(shí)間(PT)，部分活化凝血酶原時(shí)間(APTT)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后U-TP、ALB、PLT比較 兩組治療前U-TP、ALB、PLT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療前后PLT比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后尿蛋白均明顯下降，血白蛋白均明顯上升，與治療前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組治療后比較，試驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

組別例數(shù)U-TP/g/24 hALB/gLPLT/×109/L對(duì)照組治療前303.81±0.8227.62±1.31301.77±44.92治療后303.85±0.68?30.18±1.15?257.13±38.77試驗(yàn)組治療前303.75±0.6728.03±1.28307.90±46.07治療后302.08±0.47?△32.48±2.26?△288.33±48.12

注：與同組治療前比較,*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較,△P<0.05。

2.2 兩組治療前后APTT、PT、D-D、FIB比較 兩組治療前APTT、PT、D-D、FIB比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療前后APTT、PT比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后D-D、FIB均明顯降低，與治療前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組治療后D-D、FIB比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

組別例數(shù)APTT/sPT/sD-D/ug/LFIB/g/L對(duì)照組治療前3035.96±3.5212.24±0.421.66±0.285.48±0.85治療后3036.82±3.3412.12±0.62 0.59±0.23? 3.84±0.68?試驗(yàn)組治療前3036.45±3.2111.92±0.691.58±0.325.32±0.75治療后3035.11±2.7411.73±0.68 0.52±0.25? 3.57±0.66?

注:與同組治療前比較，*P<0.05。

3 討論

慢性腎臟病患者體內(nèi)存在著不同程度的高凝狀態(tài)，其中膜性腎病的凝血指標(biāo)明顯高于其它病理類(lèi)型，易并發(fā)血栓栓塞性疾病，有研究[7]證明，表現(xiàn)為腎病綜合征的IMN患者血栓栓塞癥發(fā)生率高達(dá)36%。導(dǎo)致高凝的原因很多，如低蛋白血癥、高脂血癥等導(dǎo)致的血液粘稠度增加，機(jī)體凝血、纖溶系統(tǒng)的紊亂以及血小板活化和功能的異常。臨床研究提示，慢性腎臟病的高凝狀態(tài)與腎臟病變的嚴(yán)重程度相關(guān)，隨著腎小球?yàn)V過(guò)率的下降，患者體內(nèi)D-二聚體、纖維蛋白單體含量、內(nèi)皮素等凝血指標(biāo)成逐漸升高趨勢(shì)[8-9]。高凝狀態(tài)不僅導(dǎo)致血栓栓塞性疾病的發(fā)生，還加速腎小球內(nèi)微循環(huán)障礙，促進(jìn)腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化[10]。合理抗凝不僅能有效防治血栓性并發(fā)癥，也能改善疾病的預(yù)后。

阿司匹林是前列腺素環(huán)氧合酶抑制劑，通過(guò)抑制血小板內(nèi)血栓素A2的生物合成，抑制血小板的聚集，是預(yù)防血栓性疾病的常用藥物，廣泛用于IMN的院外長(zhǎng)期抗凝治療[4]。有研究[11]證明IMN血清白蛋白低于20～30g/L 之間的患者，給予阿司匹林抗凝，能有效預(yù)防血栓性疾病。阿司匹林屬于非甾體類(lèi)藥物，研究證明其引起的藥物不良反應(yīng)位居前列，以皮疹和肝功能損害最為常見(jiàn)，其次是消化道癥狀[12]，而最嚴(yán)重的是胃潰瘍出血[13]。此外，長(zhǎng)期用藥的患者可出現(xiàn)不同程度的“阿司匹林抵抗”，致不能有效預(yù)防血栓的發(fā)生[14]。總之，阿司匹林預(yù)防血栓存在諸多風(fēng)險(xiǎn)，其療效亦存在相對(duì)不確定性，從中醫(yī)中藥中探索療效可靠、副作用小的抗凝藥物，成為臨床亟待解決的問(wèn)題。

特發(fā)性膜性腎病屬中醫(yī)學(xué)“水腫”范疇，主要是由于先天稟賦不足，加之后天飲食勞倦失養(yǎng)，致肺脾腎虧虛，不能正常運(yùn)化、代謝水濕，導(dǎo)致體內(nèi)水液潴留。脾腎虧虛，不能固攝精微物質(zhì)，使精微外泄，出現(xiàn)蛋白尿。正氣虧虛，衛(wèi)外不固，則易于感冒，致疾病頻繁復(fù)發(fā)，纏綿難愈。氣為血之帥，氣虛無(wú)力推動(dòng)血行，加之久病入絡(luò)，出現(xiàn)脈絡(luò)瘀阻?！把焕麆t為水”，瘀血使水腫加重，濕瘀并行，膠著于體內(nèi)，進(jìn)一步阻礙氣血運(yùn)行，加重血瘀。因此，脾腎氣血虧虛，水濕瘀血互結(jié)是IMN的基本病機(jī)，氣虛血瘀證是最常見(jiàn)的證型。免疫復(fù)合物型電子致密物沿腎小球基底膜(GBM)呈顆粒狀、彌漫性沉積，GBM增厚是膜性腎病特征性的病理改變[15]。筆者結(jié)合臨床觀察發(fā)現(xiàn)電子致密物的沉積和GBM的增厚的程度與血瘀證密切相關(guān)，因此將其列為血瘀證的主證。將宏觀辨證與微觀辨證緊密結(jié)合，重用活血化瘀通絡(luò)藥物來(lái)治療IMN。

補(bǔ)陽(yáng)還五湯出自清代王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)》，是補(bǔ)氣活血的代表方，臨床常用于血栓栓塞性疾病的治療及預(yù)防，有學(xué)者對(duì)其抗凝血機(jī)制進(jìn)行了研究，證明補(bǔ)陽(yáng)還五湯復(fù)方及其單味藥都有良好的抗血小板聚集的作用[16]。筆者結(jié)合IMN的疾病特點(diǎn)，使用補(bǔ)陽(yáng)還五湯加味治療，方中重用黃芪，大補(bǔ)元?dú)猓瑲馔源傺?，祛瘀而不傷正，又能助活血藥物之力；其二，重用活血化瘀藥物，尤其?yīng)用地龍、水蛭蟲(chóng)類(lèi)藥物，加強(qiáng)活血通絡(luò)的作用；其三，酌加補(bǔ)腎固澀藥物，以減少尿蛋白。通過(guò)臨床觀察證明加味補(bǔ)陽(yáng)還五湯的抗凝效果與阿司匹林相當(dāng)，不增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，既能益氣活血利水，又能補(bǔ)腎固澀，標(biāo)本同治，減少尿蛋白，促進(jìn)疾病緩解。但是本研究樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，亟待更大樣本、長(zhǎng)療程的臨床觀察。

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