周肖龍，魏麗娜，呂文文*

0 引言

器官移植，尤其是肝移植受者接受常規(guī)免疫抑制劑治療，很少會出現(xiàn)高鉀血癥、低鈉血癥和代謝性酸中毒等電解質(zhì)和酸堿代謝紊亂。本文報道了1例同種異體肝移植術(shù)后他克莫司致高鉀血癥的病例。

1 病例介紹

患者，男，46歲，因“黃疸1周”于2017年6月19日入院。既往慢性乙肝攜帶病史20余年，未規(guī)律治療?；颊?周前無明顯誘因出現(xiàn)黃疸，皮膚、鞏膜黃染，伴間歇黑便，伴乏力，惡心、嘔吐，門診以"肝硬化"收入院?；颊呷朐和晟葡嚓P(guān)檢查，上腹部增強(qiáng)CT示肝硬化、脾大、腹水、門脈高壓及胃底食管靜脈曲張；門脈內(nèi)血栓。排除手術(shù)禁忌，于入院第4日行同種異體肝移植術(shù)，術(shù)后給予三聯(lián)免疫抑制療法：他克莫司2 mg bid；麥考酚鈉腸溶片360 mg bid；甲潑尼龍規(guī)律減量。同時給予人血白蛋白+呋塞米+螺內(nèi)酯擴(kuò)容利尿，以及保肝退黃、抗乙肝病毒、抑酸保胃等治療。監(jiān)測他克莫司血藥濃度偏低，多次調(diào)整增加給藥劑量，血藥濃度均未達(dá)標(biāo)(入院第9日，2.90 ng/mL)，入院第12日將他克莫司調(diào)整為環(huán)孢素治療(起始劑量150 mg bid)，監(jiān)測血藥濃度并調(diào)整增加劑量至200 mg bid，C0及C2始終未達(dá)標(biāo)(入院第17日C040.30 ng/mL，C262.30 ng/mL)。臨床藥師建議醫(yī)師進(jìn)行相關(guān)代謝酶基因多態(tài)性檢測，未采納。

入院第14天，給予激素沖擊抗排斥治療。第17日痰培養(yǎng)結(jié)果回報：多藥耐藥鮑曼不動桿菌，少量近光滑假絲酵母菌，加用0.9%氯化鈉注射液100 mL+替加環(huán)素100 mg q12h靜脈滴注、0.9%氯化鈉注射液100 mL+伏立康唑注射液400 mg q12h(首日)、0.9%氯化鈉注射液100 mL+伏立康唑注射液200 mg q12h(第2日)。因環(huán)孢素濃度未達(dá)標(biāo)，考慮應(yīng)用伏立康唑可能升高他克莫司的血藥濃度，因此，入院第17天，將環(huán)孢素調(diào)整為他克莫司，起始4 mg bid，監(jiān)測他克莫司血藥濃度升至10.6 ng/mL、血鉀5.20 mmol/L(入院第20天)。根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果不斷降低他克莫司劑量至2 mg bid，血藥濃度一直偏高(入院第22日14 ng/mL，入院第24日13 ng/mL)，血鉀水平也隨之升高(入院第22日6.27 mmol/L，入院第24日6.18 mmol/L)，但血肌酐、二氧化碳等指標(biāo)均正常。入院第24日停用伏立康唑及螺內(nèi)酯，同時給予10%葡萄糖注射液20 mL+葡萄糖酸鈣注射液2 g靜脈滴注、10%葡萄糖注射液250 mL+胰島素注射液4 IU靜脈滴注、呋塞米注射液20 mg靜脈注射以降鉀治療。他克莫司血藥濃度降至7.60 ng/mL(入院第26日)，血鉀水平也開始下降至正常(入院第27日降至4.36 mmol/L)。繼續(xù)監(jiān)測他克莫司血藥濃度，不斷下降至5.60 ng/mL(入院第29日)，給予調(diào)整為3 mg bid，并加用五酯膠囊1粒q12h，監(jiān)測他克莫司濃度升至9.9 ng/mL(入院第37日)?；颊咦≡浩陂g他克莫司血藥濃度、劑量調(diào)整及血鉀濃度變化如圖1所示。

圖1 患者住院期間他克莫司血藥濃度及劑量調(diào)整

2 討論

2.1 他克莫司導(dǎo)致高鉀血癥不良反應(yīng)的機(jī)制 免疫抑制劑引起的高鉀血癥考慮與其抑制腎素釋放，引起醛固酮合成降低，導(dǎo)致集合管排泌鉀降低有關(guān)[1-4]。他克莫司致腎遠(yuǎn)端小管中毒較環(huán)孢素A更為常見，表現(xiàn)在對腎遠(yuǎn)端小管的協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白上，尤其增加了Na+/K+/2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性，從而使鉀離子的回收增加，環(huán)孢素則表現(xiàn)為對Na+/K+-ATP酶泵和Na+/K+/2Cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體活性的抑制。

2.2 他克莫司致高鉀血癥不良反應(yīng)的危險因素 他克莫司主要不良反應(yīng)有肝腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)功能異常、糖代謝異常、感染等[3]，其導(dǎo)致高鉀血癥臨床較為罕見，是威脅生命的急危并發(fā)癥之一，如不及時發(fā)現(xiàn)并糾正，易導(dǎo)致惡性心律失常和呼吸抑制[5]。引起高鉀血癥的原因可分為三類:進(jìn)入體內(nèi)的鉀過多、腎排鉀障礙、細(xì)胞內(nèi)鉀移入細(xì)胞外液。他克莫司用于移植術(shù)后免疫抑制，若患者腎功能不全，腎臟排鉀功能減弱、處于多尿期間內(nèi)，合并應(yīng)用保鉀利尿劑等，增加了高鉀血癥不良事件的發(fā)生率[6]。

2.3 患者出現(xiàn)高鉀血癥的原因分析 該患者因乙肝肝硬化于2017年6月22日行同種異體肝移植術(shù)，術(shù)后應(yīng)用他克莫司、麥考酚鈉腸溶片、激素三聯(lián)抗排斥方案，合并應(yīng)用肝藥酶強(qiáng)抑制劑伏立康唑后，他克莫司濃度異常升高，并同時出現(xiàn)高鉀血癥。分析該患者未攝入過多鉀，檢查腎功能正常，尿量為3 000～4 000 mL/d，基本排除鉀攝入過多、腎排鉀障礙導(dǎo)致的高鉀血癥。檢索國內(nèi)文獻(xiàn)，有他克莫司引起高鉀血癥的報道[7]。給予降鉀對癥處理，并停用伏立康唑、保鉀利尿劑螺內(nèi)酯，控制他克莫司濃度達(dá)標(biāo)，血鉀水平恢復(fù)正常，未再升高。根據(jù)中國國家藥物不良反應(yīng)監(jiān)察中心判定因果關(guān)系原則，該患者高鉀血癥的發(fā)生與他克莫司濃度升高存在合理的時間順序；高鉀血癥符合他克莫司已知不良反應(yīng)類型；他克莫司濃度控制達(dá)標(biāo)后血鉀恢復(fù)正常；排除引起血鉀升高的疾病。因此，判斷該患者高鉀血癥為他克莫司與伏立康唑相互作用后濃度升高所導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

3 結(jié)論

移植術(shù)后患者接受長期的免疫抑制治療，免疫和藥物因素均易引起腎功能和酸堿代謝異常，故臨床工作者應(yīng)長期監(jiān)測腎功電解質(zhì)及酸堿代謝指標(biāo)，特別是應(yīng)用他克莫司的患者，應(yīng)注意高鉀血癥的發(fā)生，盡量避免聯(lián)合應(yīng)用增加其不良反應(yīng)的藥物(如保鉀利尿劑)，應(yīng)及時采取有效的治療措施。除此之外，嚴(yán)密監(jiān)測血藥濃度、血壓、血糖濃度、肝腎功能等相關(guān)指標(biāo)，尤其是合并應(yīng)用導(dǎo)致其濃度升高的藥物時，若以上參數(shù)發(fā)生的變化具有臨床意義，有必要重新調(diào)整他克莫司的給藥方案，對并發(fā)癥進(jìn)行對癥處理。綜上，臨床藥師在臨床用藥中，在對患者用藥方案進(jìn)行優(yōu)化的同時，對藥物動力學(xué)進(jìn)行監(jiān)護(hù)，是降低或避免藥物不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

參考文獻(xiàn)：

[1] 尚丫茹,潘曉鳴,薛武軍.腎移植術(shù)后他克莫司致高鉀血癥1例[J] .北方藥學(xué),2016,13(3):186.

[2] Chan GS,Lam MF,Kwan L,et al.Clinicopathological study of renal biopsies after liver transplantation[J] .Hong Kong Med J,2013,19(1):27-32.

[3] 徐蜀遠(yuǎn),季曉麗.藥源性高鉀血癥[J] .國外醫(yī)藥:合成藥生化藥制劑分冊,2001,6(3):367-369.

[4] 孫曉葉,沈中陽,鄭衛(wèi)萍,等.肝移植術(shù)后存活十年以上患者他克莫司治療隨訪報告[J] .中華肝膽外科雜志,2015,21(7):445-448.

[5] Dick TB,Raines AA,Stinson JB,et al.Fludrocortisone is effective in the management of tacrolimus-induced hyperkalemia in liver transplant recipients[J] .Transplant Proc,2011,43(7):2664-2668.

[6] 陳統(tǒng)清,林敏娃,盧結(jié)文.腎移植后他克莫司與五酯膠囊合用致高鉀血癥1例[J] .中國組織工程研究與臨床康復(fù),2011,15(44):8341-8343.

[7] 國家藥典委員會.臨床用藥須知[M] .北京:人民衛(wèi)生出版社,2005:217,442,806,808.