金來潤，周軍，彭輝，袁慧*

（1.皖南醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)教研室，安徽 蕪湖 241002；2.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院）

據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）發(fā)布，2014年以來，每年約有1 410萬人患癌癥，預(yù)期在未來20年因癌癥死亡人數(shù)將上升至每年約1 300萬例［1］，這給全球公眾健康造成緊張局面。胃癌是除肺癌、肝癌以外最常見的惡性腫瘤之一［2］，手術(shù)治療胃癌是最有效的方法，但因胃癌早期多無明顯癥狀或僅有輕微癥狀，當(dāng)臨床癥狀突出時，已為中晚期而失去手術(shù)治療的最佳時機，所以化療成為臨床上治療胃癌的主要方法［3］。一般以鉑類為基礎(chǔ)的化療，一線化療用藥多采用卡培他濱、順鉑療法或奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶［4］方案，但效果仍然不夠理想，毒副反應(yīng)嚴(yán)重，如骨髓抑制、肝腎功能損害、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)功能損害等。因此，尋找一種能夠增強化療效果，降低化療毒副反應(yīng)，減輕患者痛苦的藥物成為治療胃癌的研究方向之一［5］。

中藥制劑參芪扶正注射液由黨參、黃芪等成分組成，具有培補脾腎，清熱解毒功效［6］。近年來，參芪扶正注射液在肺癌［7］、乳腺癌［8］等的輔助治療中取得了較好效果。臨床上也有試驗表明參芪扶正注射液聯(lián)合化療藥物治療胃癌，能夠提高療效，減輕毒副反應(yīng)，改善生活質(zhì)量。本研究旨在通過循證醫(yī)學(xué)的方法，系統(tǒng)評價參芪扶正注射液聯(lián)合化療藥物治療胃癌的療效及不良反應(yīng)，為今后臨床用藥提供參考價值。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索方法 以“gastric cancer、gastric carcinoma、 stomach cancer、 Shenqi Fuzheng injection、chemotherapy”為 英 文 檢 索 詞 ，檢 索PubMed、Wiley、Elsevier等英文數(shù)據(jù)庫。以“胃癌、胃腫瘤、化療、參芪扶正注射液”為關(guān)鍵詞制定檢索式檢索萬方數(shù)據(jù)庫、維普科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)等中文數(shù)據(jù)庫。檢索截止時間為2017年9月15日。收集關(guān)于參芪扶正注射液聯(lián)合化療藥物治療胃癌的所有相關(guān)文獻。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）納入研究的患者均經(jīng)病理、細胞學(xué)檢查確診為胃癌患者，年齡＞18歲；（2）臨床隨機對照試驗，無論是否采用盲法；（3）接受聯(lián)合方案化療或單純化療時間≥1個周期；（4）血常規(guī)及心、肺、肝、腎功能正常，無化療禁忌證；（5）文獻語言為中英文。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡＜18歲，妊娠或哺乳期婦女；（2）藥理實驗、動物實驗、綜述等非臨床對照研究；（3）無法評定療效者，無本研究所分析的結(jié)局指標(biāo)；（4）對于同一研究多次發(fā)表的情況，保留其中具有代表性的一篇；（5）重復(fù)文獻。

1.4 療效及不良反應(yīng)評價 療效按照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）［9］分為：完全緩解（CR）：實體病灶消失；部分緩解（PR）：腫瘤體積減小50%以上，輔助檢查幾乎正常；穩(wěn)定（SD）：腫瘤體積減小50%及以下，輔助檢查未見改善；進展（PD）：實體瘤增大25%及以上，病情惡化。以CR和PR判定為有效。不良反應(yīng)按照世界衛(wèi)生組織（WHO）化療藥物急性和亞急性評價標(biāo)準(zhǔn)進行判定。

1.5 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價 根據(jù)文獻的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究者獨立完成文獻的提取和質(zhì)量評價，提取作者、發(fā)表時間、干預(yù)方案、用藥時間、有效率、不良反應(yīng)情況等，并合并匯總，如有分歧，由第三名研究者做出決定。

對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究采用Jadad質(zhì)量評價法評價文獻質(zhì)量。Jadad量表的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：隨機（1分）并正確（1分）、雙盲（1分）并正確（1分）、失訪和退出有描述（1分）。評分1～2分為研究質(zhì)量偏低；評分3～5分為研究質(zhì)量較高。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 相關(guān)數(shù)據(jù)資料采用State 11.0軟件進行統(tǒng)計分析，采用 χ2檢驗和I2指標(biāo)，分析納入研究異質(zhì)性，當(dāng) P＜0.05，I2＞25%，異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型進行合并；當(dāng)P＞0.05，I2＜25%，異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進行合并。以優(yōu)勢比（OR）和95%置信區(qū)間（95%CI）用作合并效應(yīng)量和區(qū)間估計。繪制森林圖評估危險因素大小以及用漏斗圖和Egger's法評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本特征和質(zhì)量評價 根據(jù)檢索策略初步檢索中英文文獻153篇，初步篩選出37篇，全文閱讀后最終納入20個研究，共計1 413例，試驗組718例，對照組695例。具體篩檢流程圖見圖1。質(zhì)量評價結(jié)果顯示，Jadad評分為3分及以上有19篇，2分僅有1篇。納入研究的基本信息見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 有效性及毒副反應(yīng)的Meta分析結(jié)果

2.2.1 有效性 所納入20篇文獻［10-29］均報道了有效性，各研究之間差異存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.058，I2=35.6%），故使用隨機效應(yīng)模型。Meta分析顯示，參芪扶正注射液聯(lián)合化療藥物治療胃癌的有效性優(yōu)于單純化療方案，差異有統(tǒng)計學(xué)意義

（OR=1.92，95%CI：1.55～2.38，P＜0.01），見圖2。

表1 納入研究的基本信息

根據(jù)藥物治療時間進行亞組分析，按照用藥時間中位數(shù)分成2組。有10篇文獻用藥時間＜42 d，各項研究之間存在異質(zhì)性（P=0.014，I2=56.6%），故采用隨機效應(yīng)模型。有10篇文獻用藥時間≥42 d，各項研究之間不存在異質(zhì)性（P=0.879，I2=0.0%），故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，治療時間＜42 d組（OR=2.44，95%CI：1.80～3.31，P＜0.01）和治療時間 ≥ 42 d組（OR=1.51，95%CI：1.12～2.05，P＜0.01），參芪扶正注射液聯(lián)合化療藥物治療胃癌的療效均優(yōu)于單純化療方案。見圖2。

2.2.2 骨髓抑制 所有的納入研究中有5篇文獻［11-13，17，22］報道了患者骨髓抑制情況，共計 364例，試驗組183例，對照組181例，各研究之間差異無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.809，I2=0.0%），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析顯示，與單純化療方案相比，化療藥物聯(lián)合參芪扶正注射液方案治療胃癌可顯著降低骨髓抑制的發(fā)生風(fēng)險（OR=0.39，95%CI：0.24～0.61，P＜0.01）。見圖3。

圖3 參芪扶正注射液聯(lián)合化療藥物治療胃癌降低骨髓抑制的森林圖

2.2.3 胃腸道反應(yīng) 所有納入研究中有8篇文獻［11-13，17，22，24，27，29］報道了患者胃腸道反應(yīng)情況，共計539例，試驗組273例，對照組266例，各研究之間差異無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.963，I2=0.0%），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析顯示，與單純化療相比，化療藥物聯(lián)合參芪扶正注射液方案治療胃癌顯著降低胃腸道反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險（OR=0.39，95%CI：0.27～0.56，P＜0.01）。見圖4。

圖4 參芪扶正注射液聯(lián)合化療藥物治療胃癌降低胃腸道反應(yīng)的森林圖

2.2.4 神經(jīng)毒性 所有納入研究中有8篇文獻［12，13，20-22，24-25，27］報道了患者神經(jīng)毒性發(fā)生的情況，共計580例，試驗組293例，對照組287例，各研究之間差異無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.998，I2=0.0%），故使用固定效應(yīng)模型。Meta分析顯示，與單純化療方案相比，化療藥物聯(lián)合參芪扶正注射液方案治療胃癌顯著降低神經(jīng)毒性的發(fā)生風(fēng)險（OR=0.48，95%CI：0.32～0.72，P＜0.01）。見圖5。

2.3 發(fā)表偏倚 漏斗圖中每個點代表納入的一個獨立研究，繪制漏斗圖，見圖6。Egger's法進一步分析顯示，納入的研究在有效性、降低胃腸道反應(yīng)和神經(jīng)毒性的結(jié)果分析中不存在發(fā)表偏倚，而在降低骨髓抑制的分析中存在發(fā)表偏倚。見表2。

圖5 參芪扶正注射液聯(lián)合化療藥物治療胃癌降低神經(jīng)毒性的森林圖

表2 納入研究的發(fā)表偏倚

圖6 參芪扶正注射液聯(lián)合化療藥物治療胃癌有效性的漏斗圖

3 討論

本研究結(jié)果顯示，化療藥物聯(lián)合參芪扶正注射液治療胃癌的臨床有效性顯著優(yōu)于單純化療藥物方案，改善骨髓抑制現(xiàn)象、降低胃腸道反應(yīng)和神經(jīng)毒性亦均優(yōu)于單純化療藥物方案。

這與Li等［30］研究結(jié)果相似。這可能與中藥制劑參芪扶正注射液的主要成分黨參、黃芪有關(guān)。中醫(yī)將胃癌歸屬于“邪在胃脘”范疇，認為其由氣滯、食滯、血瘀、陰虛內(nèi)熱等導(dǎo)致，故中醫(yī)治療胃癌以益氣扶正為主［31］，而黨參和黃芪是傳統(tǒng)補氣中藥，具有補中益氣，健脾益肺之功效。黨參中主要成分為糖苷類、甾醇類、生物堿及含N成分等［32］。所含糖類主要為單糖、多糖、低聚糖等。多糖是一種可增強機體超氧化物歧化酶（SOD）活性，清除超氧和羥自由基，降低丙二醛，促進造血功能的重要活性成分［33］。另一方面，黃芪含有黃芪多糖、皂苷類和黃酮類等成分，具有抗氧化應(yīng)激、抗炎、參與免疫調(diào)節(jié)等作用，還可抑制腫瘤細胞增殖，并促進其凋亡，可增強腫瘤細胞對化療藥物的化學(xué)敏感性［34］。黃芪多糖可以下調(diào)內(nèi)皮細胞間黏附分子（ICAM-1）的表達，降低中性粒細胞對內(nèi)皮細胞的黏附，從而降低炎性反應(yīng)［35］。同時，黃芪多糖可抑制內(nèi)毒素（LPS）誘導(dǎo)的人單核細胞-巨噬細胞（THP-1）的TNF-α、IL-1β和細胞毒素NO的分泌，從而影響其免疫調(diào)節(jié)功能［36］。吳鵬強等［37］亦表明，參芪扶正注射液聯(lián)合化療藥物治療可通過縮短外周血粒細胞和血小板減少時間，提高CD3+/CD4+和CD4+/CD8+細胞比例來提高患者免疫力，減少化療藥物引起的白細胞下降等毒副反應(yīng)，從而對患者生活質(zhì)量具有顯著改善作用?？傊瑓④畏稣⑸湟嚎商岣呋煰熜?，抑制腫瘤進展，并且在提高機體的免疫系統(tǒng)功能、減輕胃腸道反應(yīng)、改善骨髓抑制、緩解神經(jīng)毒性等方面均有積極意義。

本研究對用藥時間進行分層分析的結(jié)果顯示，較短和較長的治療時間內(nèi)化療藥物聯(lián)合參芪扶正注射液治療胃癌療效均顯著優(yōu)于單獨化療方案，較短時間內(nèi)提高療效的可能性更高，表明參芪扶正注射液聯(lián)合化療方案可為臨床普及應(yīng)用提供良好參考價值，尤其對于治療胃癌的近期療效。

本研究仍有不足之處，納入的文獻均為中文文獻，存在一定的局限性；部分臨床試驗難以做到單盲、雙盲，所得結(jié)果易受患者和研究者主觀意向的影響，使得研究結(jié)果存在偏倚；綜合分析時未考慮外部環(huán)境因素的影響，只能基于未校正環(huán)境協(xié)變量的原始數(shù)據(jù)進行分析。所以為了進一步驗證參芪扶正注射液對胃癌患者療效及不良反應(yīng)的影響，還需要更多大樣本的科學(xué)規(guī)范的隨機對照試驗。

［1］ McGuire S.World Cancer Report 2014.Geneva， Switzerland：World Health Organization，International Agency for Research on Cancer， WHO Press， 2015［J］.Adv Nutr， 2016， 7 （2）：418-419.

［2］李森，吳佩.胃癌新輔助治療的進展［J］.沈陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2016，18（3）：202-204，208.

［3］ He B，Wei W，Liu J，et al.Synergistic anticancer effect of curcumin and chemotherapy regimen FP in human gastric cancer MGC 803 cells［J］.Oncol Lett，2017，14（3）：3387-3394.

［4］胡祥.2014年第4版日本《胃癌治療指南》更新要旨［J］.中國實用外科雜志，2015，35（1）：16-19.

［5］Florou D，Patsis C，Ardavanis A，et al.Effect of doxorubicin，oxaliplatin，and methotrexate administration on the transcriptional activity of BCL-2 family gene members in stomach cancer cells［J］.Cancer Biol Ther，2013，14（7）：587-596.

［6］Qi F，Zhao L，Zhou A，et al.The advantages of using traditional Chinese medicine as an adjunctive therapy in the whole course of cancer treatment instead of only terminal stage of cancer［J］.Biosci Trends，2015，9（1）：16-34.

［7］ Cao D，Xu H，He A，et al.The Effect of ShenQi FuZheng Injection in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone on the improvement of efficacy and immune function in patients with advanced non-small cell lung cancer：a metaanalysis［J］.Plos One，2016，11（3）：e0152270.

［8］ Lv Y， Zhang G， Ma Y， et al.Shenqi Fuzheng Injection combined with chemotherapy for breast cancer：a meta-analysis of randomized controlled trials ［J］.Evid Based Complement Alternat Med，2015，2015：635858.

［9］楊學(xué)寧，吳一龍.實體瘤治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)——RECIST［J］.循證醫(yī)學(xué)，2004，4（2）：85-90.

［10］李兆元，黃秋華，徐海聲，等.參芪扶正注射液聯(lián)合化療治療胃癌療效觀察［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2006，8（6）：89-90.

［11］任彥齋，王峰.參芪扶正注射液聯(lián)合化療對晚期胃癌患者臨床療效和免疫功能的影響［J］.腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2012，25（5）：394-396.

［12］陳玲玲，金玲肖，毛梁，等.參芪扶正注射液聯(lián)合化療治療晚期胃癌的臨床療效觀察［J］.海峽藥學(xué)，2012，24（12）：111-113.

［13］阮新建，閆靖芳，韓春紅.參芪扶正注射液聯(lián)合化療治療晚期胃癌的臨床觀察［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，21（24）：2654-2655.

［14］趙強芳.參芪扶正注射液聯(lián)合奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶治療胃癌對照觀察［J］.實用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2012，26（15）：28-29.

［15］孫貴張.參芪扶正注射液在晚期胃癌中的臨床應(yīng)用［J］.中華全科醫(yī)學(xué)，2013，11（5）：731-732.

［16］金德新.參芪扶正注射液在進展期胃癌患者化療中的臨床價值分析［J］.實用藥物與臨床，2013，16（5）：451-453.

［17］李克華.參芪扶正注射液聯(lián)合化療治療晚期胃癌的臨床觀察［J］.中國腫瘤臨床與康復(fù)，2013，20（7）：769-771.

［18］張文慧，王軍，譚雅琴，等.參芪扶正注射液輔助化療治療老年胃癌30例臨床觀察［J］.包頭醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2012，28（1）：86-87.

［19］周紅林.參芪扶正注射液配合化療治療胃癌的協(xié)同效果［J］.中國醫(yī)學(xué)工程，2014，22（11）：104，106.

［20］韓龍才，韓娜，劉遠廷，等.參芪扶正注射液在進展期胃癌化療過程中對患者免疫功能的影響［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2014，16（11）：158-160.

［21］黃丹，王學(xué)東，段鈺萍，等.參芪扶正注射液配合化療對胃癌48例的療效分析［J］.現(xiàn)代消化及介入診療，2014，19（5）：324-326.

［22］王沛.參芪扶正注射液聯(lián)合化療對晚期胃癌患者臨床療效和免疫功能的影響［J］.臨床醫(yī)學(xué)，2014，34（8）：124-125.

［23］文亢，李俊，彭大勇.參芪扶正注射液聯(lián)合XELOX方案治療晚期胃癌療效觀察［J］.湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2014，16（6）：65-67.

［24］楊志勇，萬鴻，曹鐘，等.SOX方案聯(lián)合參芪扶正注射液治療老年晚期胃癌的臨床觀察［J］.中西醫(yī)結(jié)合研究，2014，6（6）：286-289.

［25］孔天東，劉丹娜，朱眉，等.參芪扶正注射聯(lián)合DCF方案化療對晚期胃癌患者的療效影響［J］.中醫(yī)臨床研究，2014，6（25）： 11-13.

［26］徐學(xué)剛，王東，黃毓，等.參芪扶正注射液輔助治療中晚期胃癌（脾胃虛寒證）31例臨床觀察［J］.中醫(yī)藥導(dǎo)報，2015，21（23）： 32-35.

［27］蔣峻.參芪扶正注射液聯(lián)合奧沙利鉑及替吉奧治療晚期胃癌臨床研究［J］.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2015，11（6）：133-134.

［28］董珍.參芪扶正注射液聯(lián)合化療治療胃癌臨床觀察［J］.新中醫(yī)，2015，47（12）：185-186.

［29］楊志宏，闕揚銘，周雪峰，等.參芪扶正注射液配合化療治療進展期胃癌的療效及不良反應(yīng)探討［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2015，33（3）：732-734.

［30］ Li J，Wang JC，Ma B，et al.Shenqi Fuzheng Injection for advanced gastric cancer：a systematic review of randomized controlled trials［J］.Chin JIntegr Med，2015，21 （1）：71-79.

［31］李星，樊巧玲.胃癌中醫(yī)辨證與方藥應(yīng)用的文獻研究［J］.中醫(yī)雜志，2017，58（8）：693-696.

［32］馮亞靜，王曉霞，莊鵬宇，等.黨參的化學(xué)成分研究［J］.中國中藥雜志，2017，42（1）：135-139.

［33］Cai YM，Zhang Y，Zhang PB，et al.Neuroprotective effect of Shenqi Fuzheng injection pretreatment in aged rats with cerebral ischemia/reperfusion injury［J］.Neural Regen Res，2016，11（1）：94-100.

［34］ Liu P，Zhao H，Luo Y.Anti-aging implications of Astragalus Membranaceus （Huangqi）：A well-known Chinese tonic ［J］.Aging Dis，2017，8（6）：868-886.

［35］楊舒，王新月，楊雪，等.黃芪桔梗湯及黃芪黃連湯對克羅恩病大鼠肺與結(jié)腸ICAM-1蛋白及mRNA的影響［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，32（9）：1227-1232.

［36］徐荔，何小鵑，柴旺，等.黃芪多糖對內(nèi)毒素誘導(dǎo)巨噬細胞產(chǎn)生TNF-α、IL-1β及NO的影響［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2011，17（5）：503-504.

［37］吳鵬強，袁凱鋒，景莉.參芪扶正注射液聯(lián)合化療對急性髓系白血病患者療效及機體免疫功能的影響［J］.中草藥，2015， 46（3）：401-404.