周 婷，孟令棟，蔣紅心，黃 萍，廖建春，沙 鑫，劉曉靜

江蘇省揚(yáng)州市中醫(yī)院 (揚(yáng)州 225002)

慢性腎小球腎炎是由多種原因、多種病理類型組成的原發(fā)于腎小球的一組免疫炎癥性疾病。本病病情遷延，病變緩慢進(jìn)展，臨床治療效果欠佳，是我國導(dǎo)致腎功能衰竭的首要病因[1-2]。中醫(yī)將其歸于“慢腎風(fēng)”、“水腫”、“尿血”、“腰痛”等范疇，本病發(fā)生與外邪侵襲、內(nèi)傷脾腎有關(guān)，形成本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜的諸多證候。本虛證中最常見的是脾腎氣虛證，多項(xiàng)研究認(rèn)為標(biāo)實(shí)證以濕熱證發(fā)生率最高[3]。雷公藤多苷片是一種新型的中藥免疫抑制劑，近年大量研究證實(shí)雷公藤具有較強(qiáng)的抗炎、免疫抑制作用[4]，因其存在的毒副反應(yīng)，所以對治療腎小球性蛋白尿是一把雙刃劍。我們采用補(bǔ)脾益腎清利法(腎炎Ⅰ號方)聯(lián)合雷公藤多苷片治療慢性腎小球腎炎屬脾腎氣虛兼夾濕熱證患者，臨床療效好，毒副反應(yīng)低，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1 一般資料 80例患者均為2015年7月至2017年4月在本院門診及住院的患者，根據(jù)隨機(jī)對照原則，分為治療組和對照組各40例。治療組中男17例，女23例，年齡28～70歲，平均年齡(47.75±11.19)歲；病程1～6年，平均(2.42±1.75)年；女性患者中，45歲以上15例，已絕經(jīng)6例。對照組中男18例，女22例，年齡27～69歲，平均年齡(47.80±11.36)歲，病程1～5.5年，平均(2.21±1.66)年；女性患者中，45歲以上14例，已絕經(jīng)7例。兩組患者的性別、年齡、病程、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等一般資料進(jìn)行對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

診斷標(biāo)準(zhǔn)： 西醫(yī)診斷參照2003年中國中西醫(yī)結(jié)合腎病專業(yè)委員會(huì)在腎臟病診斷與治療及療效標(biāo)準(zhǔn)專題討論會(huì)上擬定的慢性腎小球腎炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

中醫(yī)辨證分型參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中慢性腎炎中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：脾腎氣虛證：主癥：腰脊酸痛，疲倦乏力，或浮腫，納少或脘脹；次癥：大便溏，尿頻或夜尿多，舌質(zhì)淡紅、有齒痕，苔薄白，脈細(xì)。濕熱證：主癥：皮膚癤腫、瘡瘍，咽喉腫痛，小溲黃赤、灼熱或澀痛不利，面目或肢體浮腫；次癥：口苦或口干、口粘；脘悶納呆，口干不欲飲，苔黃膩，脈濡數(shù)或滑數(shù)。注：脾腎氣虛證候和濕熱證候分別具備主癥1項(xiàng)及次癥1項(xiàng)，或次癥2項(xiàng)可診斷為脾腎氣虛證兼濕熱證。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合慢性腎小球腎炎西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證符合脾腎氣虛證兼濕熱證的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；肝、腎功能、血常規(guī)各項(xiàng)指標(biāo)正常；年齡18～70歲；患者知情同意。

2 治療方法 治療組予補(bǔ)脾益腎清利法聯(lián)合雷公藤多苷片，中藥由本院中藥房提供。藥物組成：生黃芪、土茯苓各30 g，生薏苡仁、石韋各20 g，黨參、茯苓、杜仲、仙靈脾、懷牛膝、生槐米、丹參各10 g，鹿含草、青風(fēng)藤、白花蛇舌草各15 g，山萸肉12 g，五味子6 g(腎炎Ⅰ號方)，以上中藥為顆粒劑，每天1劑，加溫開水400 ml沖勻，分兩次服；同時(shí)予雷公藤多苷片(批號150421)每次20 mg，每天3次口服。

對照組予雷公藤多苷片，每次20 mg，每天3次口服。

兩組均給予相同的基礎(chǔ)治療：①低鹽飲食：食鹽的攝入量限制為3g/d，有明顯高血壓或水腫者,限制鹽攝入量至2g/d以下。②金水寶每次0.99g，每天3次口服。③纈沙坦80mg，每天1次口服。④血壓控制目標(biāo)值設(shè)為125±5/75±5mmHg，血壓不能達(dá)標(biāo)者加用鈣通道阻滯劑氨氯地平片或硝苯地平控釋片口服。

兩組療程：兩組療程均為12周。治療期間如出現(xiàn)肝功能異常，加用保肝降酶藥物：復(fù)方甘草酸苷片或聯(lián)苯雙酯滴丸，如轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值兩倍以上則停服雷公藤多苷片。如出現(xiàn)血WBC下降，加用升血細(xì)胞藥物：利可君片，如血WBC下降至<2.5×109則停服雷公藤多苷片。

3 觀察指標(biāo) ①24h尿蛋白定量及尿常規(guī)測定：治療前和療程結(jié)束后分別測定24h尿蛋白定量。每兩周查一次尿常規(guī)，包括尿蛋白定性、尿紅細(xì)胞、隱血。②肝功能(ALT、AST)、腎功能(Scr、BUN)、血常規(guī)(WBC、PLT)測定：治療前和療程結(jié)束后分別測定ALT、AST，Scr、BUN，WBC、PLT。治療期間每月監(jiān)測一次肝功能、腎功能、血常規(guī)。③主要相關(guān)癥狀和體征觀察：觀察兩組患者治療過程中主要相關(guān)癥狀和相關(guān)體征的變化，并隨時(shí)記錄。④不良反應(yīng)觀察：觀察兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)，并隨時(shí)記錄。

4 療效標(biāo)準(zhǔn) 疾病療效判定標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中慢性腎炎的療效判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評定[6]。①臨床控制：24h尿蛋白定量正常；水腫等臨床癥狀與體征完全消失，腎功能正常；②顯效：24h尿蛋白定量減少>50%以上；水腫等臨床癥狀與體征基本消失，腎功能正常或基本正常；③有效：24h尿蛋白定量減少<50%；水腫等臨床癥狀與體征明顯好轉(zhuǎn)，腎功能正?；蛴懈纳疲虎軣o效：臨床表現(xiàn)與上述實(shí)驗(yàn)室檢查均無改善或加重。以臨床控制+顯效+有效合并計(jì)算總有效率。

證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中“慢性腎小球腎炎癥狀分級量化表”[6]，包括相關(guān)的癥狀、體征等，其程度分為“輕、中、重”度，分別對應(yīng)“2、4、6”分，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，舌脈具體描述不計(jì)分。

判定標(biāo)準(zhǔn)：①臨床痊愈：中醫(yī)癥狀與體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。②顯效：中醫(yī)癥狀與體征明顯改善，證候積分減少≥70%。③有效：中醫(yī)癥狀與體征均有好轉(zhuǎn),證候積分減少≥30%。④無效：中醫(yī)癥狀與體征均無明顯改善甚或加重，證候積分減少不足30%。

計(jì)算公式:(尼莫地平法)證候療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對所采集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)算資料用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布或方差不齊時(shí)，采用配對符號秩和檢驗(yàn)。根據(jù)檢驗(yàn)所得的P值，以P<0.05作為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組臨床療效比較 治療組總有效率85.0%，對照組總有效率72.5%，治療組總有效率顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表1。

2 兩組中醫(yī)證候療效比較 治療組總有效率87.5%，對照組總有效率70%，治療組總有效率顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表2。

表1 兩組臨床療效比較 [例(%)]

注：與對照組總有效率比較，*P<0.05

表2 兩組中醫(yī)證候療效比較 [例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

3 兩組中醫(yī)證候積分比較 兩組治療后中醫(yī)證候積分較治療前均有明顯下降(P<0.01)；兩組治療后比較，治療組較對照組下降更顯著(P<0.01)，見表3。

4 兩組治療前后24h尿蛋白定量比較 兩組治療后24h尿蛋白定量較治療前均有明顯下降(P<0.01)；兩組治療后比較，治療組較對照組下降更顯著(P<0.01)，見表4。

5 兩組治療前后腎功能(Scr、BUN)比較 兩組治療后Scr、BUN均在正常范圍內(nèi)變化，與本組治療前比較Scr、BUN均有降低(P<0.05)；與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表3 兩組中醫(yī)證候積分變化比較(分)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

6 兩組治療后不良反應(yīng)情況比較 治療組肝功能異常(轉(zhuǎn)氨酶升高)發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)，其他不良反應(yīng)兩組對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表4 兩組24h尿蛋白定量變化比較(mg)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

表5 兩組腎功能(Scr、BUN)變化比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，P>0.05

表6 兩組治療后不良反應(yīng)情況比較[例(%)]

注： 兩組治療后，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的不良反應(yīng)比較，△P<0.05；其他不良反應(yīng)比較，P>0.05

討 論

慢性腎小球腎炎基本的臨床表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、水腫、高血壓及不同程度的腎功能減退。其中蛋白尿既是腎臟病變的顯著標(biāo)志，也是加速腎臟病情進(jìn)展的重要的危險(xiǎn)因素之一。持續(xù)的蛋白尿會(huì)損傷系膜細(xì)胞，誘發(fā)其增生、硬化；同時(shí)腎小管上皮細(xì)胞負(fù)責(zé)重吸收蛋白質(zhì)，由于蛋白尿過多，在此過程中腎小管上皮細(xì)胞負(fù)擔(dān)過重，導(dǎo)致溶酶體活性增加，從而損傷腎小管上皮，甚至誘發(fā)腎間質(zhì)炎癥、細(xì)胞浸潤以及纖維化，最終導(dǎo)致慢性腎炎患者進(jìn)入終末期腎病階段[7]。目前西醫(yī)治療蛋白尿主要采用激素、免疫抑制劑及ACEI/ARB類藥。但激素、免疫抑制劑僅用于部分中等量以上蛋白尿的患者，且需要結(jié)合腎臟病理檢查，由于療程長、副作用多，限制了臨床使用。

雷公藤為衛(wèi)矛科植物雷公藤的根，性味苦寒，具有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛等功效。其有效成分雷公藤甲素、雷公藤紅素及雷公藤甲素衍生物-雷公藤氯內(nèi)酯醇具有強(qiáng)大的抗炎抗癌活性[8]。雷公藤多苷片是從雷公藤植物當(dāng)中提取分離的，目前該藥已作為一種免疫抑制劑被證實(shí)具有較好的控制蛋白尿的作用，可以有效治療多種原發(fā)和繼發(fā)性腎小球疾病。其降低蛋白尿的機(jī)制在于它能夠抑制免疫，抗炎癥反應(yīng)，保護(hù)足細(xì)胞骨架蛋白，誘導(dǎo)系膜細(xì)胞凋亡等[9]，但是目前報(bào)道其不良反應(yīng)較多，主要包括肝臟損傷、血細(xì)胞降低、月經(jīng)紊亂等[10]。

根據(jù)慢性腎小球腎炎的臨床表現(xiàn)，中醫(yī)認(rèn)為本病病機(jī)屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證，本虛主要是肺、脾、腎三臟虧虛，標(biāo)實(shí)主要有水濕、濕熱、瘀血。蛋白是人體的精微物質(zhì)，脾虛失于運(yùn)化、統(tǒng)攝無權(quán)，腎虛失于封藏，則精微下泄而出現(xiàn)蛋白尿；脾腎虛損，導(dǎo)致其他臟腑的功能失調(diào)，釀生水濕、濕熱、瘀血等病理產(chǎn)物。其中腎病與水濕關(guān)系密切，水濕不去可釀生濕熱，或感受外邪濕與熱合，濕熱傷脾、脾失健運(yùn)，濕熱傷腎、腎氣不固，均致精微下泄。濕熱灼傷腎絡(luò)，腎絡(luò)失和，則血不歸經(jīng)，出現(xiàn)血尿；久病入絡(luò)、久病必瘀，腎絡(luò)瘀阻又會(huì)導(dǎo)致其他臟腑的功能紊亂。濕熱之邪膠著、黏滯，是造成本病逐漸加重、反復(fù)發(fā)作、長期不愈的主要病理因素。由此可見脾腎氣虛、濕熱內(nèi)蘊(yùn)是慢性腎小球腎炎最主要病理機(jī)制。

據(jù)此，我們采用中醫(yī)中藥補(bǔ)脾益腎清利法(腎炎Ⅰ號方)治療慢性腎小球腎炎屬脾腎氣虛兼夾濕熱證者。方中生黃芪為君藥，其味甘，性微溫，歸肺、脾、肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)氣升陽、健脾補(bǔ)中、益衛(wèi)固表、利水消腫、托毒生肌等功效。黃芪治腎有四個(gè)方面，一是直接補(bǔ)腎臟元?dú)猓欢茄a(bǔ)中升氣，使腎受萌；三是益腎氣化陰；四是補(bǔ)氣利水，助膀胱氣化。黃芪的化學(xué)成分之一黃芪皂苷可抑制人腎小球系膜細(xì)胞增殖，抑制基質(zhì)過度生成和下調(diào)細(xì)胞表面β-整合素mRNA的表達(dá)。臣以黨參、苡仁、茯苓益氣健脾，利水滲濕，其中黨參具有增加機(jī)體抵抗力、輔助降壓、改善造血功能的作用[11]；薏苡仁滲濕、健脾、除痹，性微寒而不傷胃，能益脾而不滋膩，為一味清補(bǔ)之品；茯苓包含的茯苓多糖硫酸酯可以減少腎衰竭大鼠的尿蛋白排泄，而且茯苓多糖可以通過提高小鼠組織中SOD水平，從而起到抗氧化、抑制細(xì)胞凋亡，減輕小鼠腎損害的作用。山萸肉、杜仲、仙靈脾補(bǔ)腎填精，山萸肉善于補(bǔ)益肝腎、收斂固精，為平補(bǔ)陰陽之要藥，藥理研究證實(shí)山萸肉具有抗實(shí)驗(yàn)性肝損害作用，山萸肉環(huán)烯迷萜總苷對實(shí)驗(yàn)性糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變有較好的防治作用；杜仲為補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨之劑，具有降血壓、降血脂、降血糖、抗炎、抗氧化、保肝護(hù)腎、抗骨質(zhì)疏松等藥理作用；仙靈脾有溫腎壯陽、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕之作用，“補(bǔ)命門，益精氣，堅(jiān)筋骨，利小便”，善補(bǔ)而不峻，助陽而不傷陰，藥理研究表明，其具有降低膽固醇、抗骨質(zhì)疏松、抑制腎間質(zhì)纖維化等作用。懷牛膝活血通經(jīng)、利關(guān)節(jié)、強(qiáng)腰膝、利尿通淋，能補(bǔ)能瀉，其“性善下行”，可引藥直達(dá)病所。石韋、土茯苓、蛇舌草清熱利濕，泄?jié)峤舛?，其中石韋“主勞熱邪氣，五癃閉不通，利小便水道”，可利水滲濕，泄腎與膀胱之濕熱，使?jié)岫緩男”愣?；土茯苓味甘、淡、平，功能解毒，除濕利關(guān)節(jié)，為治濕邪之要藥；蛇舌草功可清熱解毒、利濕通淋，現(xiàn)代研究[12]發(fā)現(xiàn)其具有增強(qiáng)免疫、抗腫瘤、抗衰老的等作用。鹿含草、青風(fēng)藤祛風(fēng)除濕,活血通絡(luò)，鹿含草善入肝、腎二經(jīng)，又具有補(bǔ)腎強(qiáng)骨之功效；現(xiàn)代研究者從青風(fēng)藤中提取多種植物堿，發(fā)現(xiàn)具有明顯抗炎、免疫調(diào)節(jié)、保肝、抗病毒、降血壓等多種功效[13]。生槐米清熱涼血、清肝瀉火，據(jù)現(xiàn)代藥理研究其具有降血壓作用[14]。五味子益腎固澀，滋陰養(yǎng)肝，其具有保肝及抑制尿蛋白排泄作用，相關(guān)藥理研究證實(shí)五味子可以恢復(fù)紊亂的肝小葉結(jié)構(gòu)，減輕脂肪肝變性程度[15]。配以丹參活血化瘀可以改善腎小球內(nèi)的高凝狀態(tài)，其中黃芪—丹參藥對是補(bǔ)氣與活血的經(jīng)典組合，黃芪擅于“氣”，丹參重于“血”，有研究顯示黃芪、丹參藥對[16]具有擴(kuò)張血管，降低腎臟血流阻力，改善腎小球毛細(xì)血管內(nèi)高灌注、高壓力及高濾過作用。

本研究結(jié)果顯示，補(bǔ)脾益腎清利法(腎炎Ⅰ號方)聯(lián)合雷公藤多苷片治療脾腎氣虛兼夾濕熱證的慢性腎小球腎炎，臨床療效顯著，具有較好的降低尿蛋白、保護(hù)腎功能、改善相關(guān)癥狀和體征作用。主要的不良反應(yīng)有肝功能異常、血白細(xì)胞減少、女性月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)。其中肝功能異常和白細(xì)胞減少的病情程度較輕，經(jīng)對癥治療均能改善，未影響繼續(xù)治療用藥。女性月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)發(fā)生率比較高，也可能與入選的女性患者已進(jìn)入圍絕經(jīng)期者比率高(占未絕經(jīng)女性患者的52.94%)有關(guān)。表明：補(bǔ)脾益腎清利法(腎炎Ⅰ號方)聯(lián)合雷公藤多苷片治療慢性腎小球腎炎的蛋白尿療效顯著，且能降低藥物性肝損害的發(fā)生率，值得臨床運(yùn)用。

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