陳思翰 朱彩丹

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠期特有的并發(fā)癥，病因目前尚不清楚，可能與女性激素、遺傳及環(huán)境等因素有關(guān)。ICP臨床表現(xiàn)以皮膚瘙癢、黃疸、皮膚抓痕為特征。由于總膽汁酸（TBA）的毒性反應(yīng)主要危及胎兒，所以易引起早產(chǎn)、胎兒窘迫、羊水胎盤污染。此外，尚有不可預(yù)測(cè)的胎兒突然死亡、新生兒顱內(nèi)出血等[1]。ICP新診療指南[2]普及后臨床上針對(duì)部分孕34周后重癥ICP患者采取了藥物保守治療，延長(zhǎng)了孕周，改善了圍生兒的妊娠結(jié)局。本研究總結(jié)了產(chǎn)前在寧波市第二醫(yī)院肝科治療，分娩及產(chǎn)后由寧波市婦女兒童醫(yī)院監(jiān)護(hù)管理的65例重癥ICP患者的臨床資料，比較保守治療與直接終止妊娠在剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒窒息、產(chǎn)后出血、羊水糞染、胎膜早破等發(fā)生率上的區(qū)別。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2013年4月至2016年4月產(chǎn)前在寧波市第二醫(yī)院肝科治療，分娩及產(chǎn)后由寧波市婦女兒童醫(yī)院監(jiān)護(hù)管理的重癥ICP患者65例，入院時(shí)孕周34～36+6周48例，37～39+6周17例；年齡16～34歲35例，35～43歲30例；孕次1～3次38例，3～7次27例；流產(chǎn)次數(shù)0～3次40例，3～5次25例；既往患ICP次數(shù)0～2次。按照孕婦入院肝功能及空腹TBA水平，參考ICP診療標(biāo)準(zhǔn)[3]，均診斷為重癥ICP患者。所有患者既往均無心、肺、腎、血液系統(tǒng)疾病史，凝血功能、血常規(guī)、尿常規(guī)各項(xiàng)指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并乙型肝炎或脂肪肝者；（2）雙胎及以上的多胎妊娠者；（3）前置胎盤者；（4）妊娠合并嚴(yán)重心血管系統(tǒng)疾病、妊娠合并甲狀腺疾病或妊娠合并免疫系統(tǒng)疾病者。根據(jù)患者是否愿意接受藥物保守治療，分為保守治療組32例和非保守治療組33例。保守治療組患者經(jīng)藥物保守治療后終止妊娠，非保守治療組患者未經(jīng)治療直接終止妊娠。兩組患者年齡、產(chǎn)次、既往ICP史、ALT、AST、TBA和TBil比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表 1。

1.2 方法 保守治療組入院后予藥物保守治療延長(zhǎng)孕周，采用熊去氧膽酸片（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42022097，50mg×30片/盒）15mg/（kg·d）口服，3～4次/d；聯(lián)合S-腺苷蛋氨酸（意大利雅培制藥有限公司、進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20110459，500mg/支）每日靜脈滴注1g或口服500mg，2次/d；葡萄糖500ml＋維生素C注射液2g靜脈滴注等對(duì)癥治療。非保守治療組入院后立即作血常規(guī)、凝血功能、生化功能、備血等檢查，隨后直接終止妊娠。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組治療后剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒窒息、產(chǎn)后出血、羊水糞染、胎膜早破等發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者一般情況比較

2 結(jié)果

保守治療組TBA及肝功能改善明顯，成功保守至孕37周后終止妊娠的有22例；治療中途因TBA不降反升或反復(fù)升高，肝功能下降不明顯而提前終止妊娠的有10例。兩組均無胎兒死亡。保守治療組剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)率、胎兒窘迫發(fā)生率、新生兒窒息率、產(chǎn)后出血率均明顯低于非保守治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組患者羊水糞染和胎膜早破發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

3 討論

ICP是妊娠期特發(fā)性肝病，除妊娠中晚期出現(xiàn)典型的皮膚瘙癢外，主要表現(xiàn)為血清TBA升高和黃疸，產(chǎn)后癥狀迅速消失。鄭紅[4]認(rèn)為TBA可刺激胎兒結(jié)腸運(yùn)動(dòng)，致使胎便排出，羊水發(fā)生糞染，增加胎兒窘迫及圍生兒不良預(yù)后結(jié)局。ICP可增加胎膜早破、早產(chǎn)、胎兒窘迫、胎兒生長(zhǎng)受限、羊水糞染發(fā)生率甚至圍生兒死亡率。周蘭等[5]研究表明，如母體血清中每增加1.0μmol/L TBA，新生兒發(fā)生窒息的風(fēng)險(xiǎn)將增加0.2‰。夏松云等[6]研究表明，TBA在血管收縮作用上也具有濃度依賴性，可使胎盤絨毛血管發(fā)生痙攣，致使胎兒血流灌注及氧交換急劇下降；胎盤灌注血流減少，尤其在宮縮時(shí)絨毛間隙血流較前更是急劇下降、甚至發(fā)生血流中斷，從而導(dǎo)致胎兒窘迫、死胎、死產(chǎn)等并發(fā)癥發(fā)生。古航等[7]研究報(bào)道，在ICP患者中胎兒窘迫發(fā)生率為20%～35%，早產(chǎn)發(fā)生率為19%～60%，圍生兒死亡率為1%～11%。ICP患者伴發(fā)明顯的脂肪痢時(shí)，脂溶性維生素K的吸收減少，容易導(dǎo)致凝血功能異常，導(dǎo)致產(chǎn)后出血、彌散性血管內(nèi)凝血等發(fā)生，甚至直接威脅母兒生命。

目前尚缺乏能治愈ICP的藥物。國(guó)內(nèi)ICP治療指南中推薦熊去氧膽酸片聯(lián)合S-腺苷蛋氨酸治療[2]。臨床上主要以緩解瘙癢，改善肝功能，降低TBA水平，加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)胎兒宮內(nèi)缺氧并采取相應(yīng)的措施改善母兒結(jié)局為主要治療目的。2011年英國(guó)皇家婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)（RCOG）指南中提出，熊去氧膽酸可有效改善母體瘙癢癥狀及肝功能，推薦使用（Ⅰ/A級(jí)）[8]。目前熊去氧膽酸在國(guó)內(nèi)作為臨床治療ICP的一線藥物。S-腺苷蛋氨酸在改善母體癥狀及胎兒預(yù)后上缺乏充足的證據(jù)支持[8]，因此在國(guó)內(nèi)作為臨床治療的二線藥物。

以往的治療指南[3]，為避免胎兒猝死及宮內(nèi)缺氧的發(fā)生，一般主張?jiān)谠?4周后重癥ICP患者即采取積極的處理措施，主要包括終止妊娠，且以剖宮產(chǎn)術(shù)為多，大大增加了剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、新生兒窒息及產(chǎn)后出血等發(fā)生率。但2011年RCOG指南提出，對(duì)孕37周前終止妊娠能改善ICP孕婦的不良圍生結(jié)局尚無充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)（Ⅱ/B級(jí)）。

本研究對(duì)一部分孕34周后重癥ICP患者采取藥物保守治療，治療期間嚴(yán)密監(jiān)護(hù)胎兒宮內(nèi)情況，積極進(jìn)行降酸利膽、保肝等治療，盡量延長(zhǎng)孕周，于孕37周后終止妊娠，極大改善了圍生兒的妊娠結(jié)局，降低了母體產(chǎn)后出血、剖宮產(chǎn)等發(fā)生率，且并未增加繼續(xù)待產(chǎn)過程中出現(xiàn)的死胎風(fēng)險(xiǎn)。可見對(duì)孕34周后重癥ICP患者采取藥物保守治療，延長(zhǎng)孕周，改善結(jié)局是積極可行的治療方案。但對(duì)孕34周后保守治療失敗的患者缺乏進(jìn)一步的分析研究，治療失敗與不同孕周是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，是否也具有臨床意義，缺乏大樣本研究支持。

[1]謝幸,茍文麗.婦產(chǎn)科學(xué)[M].8版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:73-74.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南(2015)[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2015,50(7):481-485.doi:10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2015.07.001.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南(第1版)[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2011,46(5):391-395.doi:10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2011.05.021.

[4]鄭紅.Y染色體長(zhǎng)度與胎兒丟失的關(guān)系[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分冊(cè),1984,7(1):329.

[5]周蘭,漆洪波,羅欣.早發(fā)型妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者的臨床生化特點(diǎn)及圍產(chǎn)結(jié)局分析[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2013,48(1):20-24.doi:10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2013.01.006.

[6]夏松云,陳竹欽,李力.妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥患者高水平膽汁酸對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的作用[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2002,37(11):670-671.doi:10.3760/j.issn:0529-567X.2002.11.010.

[7]古航,胡電.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2003,38(2):60-63.doi:10.3760/j.issn:0529-567X.2003.02.021.

[8]Warren JE,Blaylock RC,Silver RM.Plasmapheresis for the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy refractory to medical treatment[J].Am J Obstet Gynecol,2005,192(6):2088-2089.doi:10.1016/j.ajog.2005.01.048.