曹博 朱曉萍 江琴

隨著社會(huì)老齡化的加劇，我國(guó)65歲以上老年人乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]，預(yù)計(jì)到2030年，65歲以上乳腺癌患者的比例將增至27.0%[2]。老年乳腺癌患者常伴有心腦血管疾病及第二原發(fā)癌，對(duì)放化療及手術(shù)耐受性較差，多數(shù)臨床試驗(yàn)尤其是化療的臨床研究將這部分乳腺癌患者排除在外，因而缺乏達(dá)成共識(shí)的指南，其綜合治療主要參照常規(guī)人群乳腺癌的相關(guān)指南。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于老年乳腺癌的研究較少，本研究通過(guò)比較老年與非老年乳腺癌患者的臨床病理特征、治療方式及預(yù)后情況，為老年乳腺癌的治療提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 納入2014年1月1日至2017年11月31日本院收治的女性乳腺癌患者739例，年齡25～82（52.3±9.8）歲；按年齡分為老年組（≥65歲）102例和非老年組（＜65歲）637例。老年組年齡 65～82（68.9±3.9）歲，非老年組年齡25～64（49.6±7.6）歲。臨床首發(fā)癥狀以可觸及腫塊最多見(jiàn)，共650例(88.0%)；體檢影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)68例（9.2%）；乳頭溢液18例（2.4%）；乳頭糜爛3例（0.4%）。合并系統(tǒng)疾病259例（35.0%），第二原發(fā)癌或?qū)?cè)乳腺癌17例（2.3%）。病理確診浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌547例（74.0%），原位癌（伴或不伴微浸潤(rùn)）131例（17.7%)，黏液腺癌21例（2.9%），浸潤(rùn)性小葉癌16例（2.2%），乳頭狀癌11例（1.5%），髓樣癌6例（0.8%），小管癌4例（0.5%），大汗腺癌2例（0.3%），惡性分葉狀腫瘤伴骨肉瘤和軟骨肉瘤分化1例（0.1%）。入組標(biāo)準(zhǔn)：在本院經(jīng)病理明確診斷并完成輔助治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)資料缺失及未完成輔助治療者。

1.2 資料收集 通過(guò)查詢(xún)本院電子病例系統(tǒng)和上海交通大學(xué)乳腺癌數(shù)據(jù)庫(kù)收集所有患者的資料，包括年齡、月經(jīng)狀態(tài)、家族史、合并癥、TNM分期、手術(shù)及病理、免疫組化、治療方案和隨訪資料等。

1.3 隨訪 采用門(mén)診復(fù)查、住院檢查、電話隨訪等方式，術(shù)后1～2年每3個(gè)月隨訪1次，3～5年每半年隨訪1次。隨訪截止至2018年3月10日或患者死亡。無(wú)病生存期（disease free survival，DFS）為手術(shù)時(shí)間至疾病復(fù)發(fā)（包括局部復(fù)發(fā)、區(qū)域復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）、發(fā)生對(duì)側(cè)乳腺癌、第二原發(fā)癌或死亡的時(shí)間。總生存期（overall survival，OS）為手術(shù)時(shí)間至任何原因引起死亡的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。以Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 老年與非老年組患者臨床病理特征比較 老年與非老年組患者在家族史、首發(fā)癥狀、腫瘤大小、TNM分期、脈管侵犯、病理類(lèi)型、組織學(xué)分級(jí)、Ki-67、分子分型、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），但兩組患者合并系統(tǒng)疾病比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表 1。

2.2 老年與非老年組患者治療方式比較 兩組患者行新輔助化療比例、乳房手術(shù)方式、腋窩手術(shù)方式和靶向治療比例比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。老年組患者術(shù)后更多予內(nèi)分泌治療，較少予以輔助化療及放療，與非老年組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表1 老年與非老年組患者臨床病理特征比較[例（%）]

表2 老年與非老年組患者治療方式比較[例（%）]

2.3 老年組和非老年組患者預(yù)后分析 所有患者隨訪時(shí)間2.1～50.3個(gè)月，中位隨訪時(shí)間23.5個(gè)月，復(fù)發(fā)25例，死亡10例，Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，老年組和非老年組3年DFS分別為85.8%和93.9%，老年組3年DFS低于非老年組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=2.59，95%CI：1.03～5.49，P＜0.05），老年組和非老年組 3 年 OS 分別為96.3%和97.6%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=2.09，95%CI：0.44～9.83，P ＞ 0.05），見(jiàn)圖 1-2。

3 討論

目前，普遍認(rèn)為老年乳腺癌臨床病理特征和生物學(xué)行為相對(duì)較好，伴隨疾病多，患者預(yù)期壽命較短，臨床醫(yī)師在治療上更傾向于保守的方式，可能存在治療不足的情況或相對(duì)無(wú)序的狀態(tài)，因此，需要臨床工作者更多地了解老年乳腺癌的臨床病理特征和治療方式，結(jié)合個(gè)體，以最小的損傷治療達(dá)到最大的療效。文獻(xiàn)報(bào)道老年乳腺癌常表現(xiàn)出“惰性腫瘤”的生物學(xué)特性，表現(xiàn)為低增殖、高分化[3]，且激素受體陽(yáng)性率高。Grumpelt等[4]發(fā)現(xiàn)，與50～70歲患者比較，75歲以上患者雌激素受體陽(yáng)性表達(dá)率更高，孕激素受體陽(yáng)性率也高達(dá)71.1%。Chatzidaki等[5]研究表明80歲以上患者雌激素受體陽(yáng)性率可高達(dá)72%。

圖1 老年組與非老年組患者DFS比較

圖2 老年組與非老年組患者OS比較

本研究發(fā)現(xiàn)，與非老年患者比較，老年患者行新輔助化療及保乳手術(shù)或重建術(shù)的比例雖然較低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩者的腋窩手術(shù)方式亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心研究也發(fā)現(xiàn)，我國(guó)65歲以上老年乳腺癌患者行乳房單純切除術(shù)的比例顯著高于非老年組，與年輕患者相比，老年組較少行化療和放療[6]?？赡茉?yàn)槔夏昊颊叱鲇趯?duì)乳房局部復(fù)發(fā)的憂慮和進(jìn)一步放療的恐懼，更多選擇乳房單純切除術(shù)；此外，由于經(jīng)濟(jì)條件的限制和基層醫(yī)院重建技術(shù)的不成熟，也常促使這部分患者放棄乳房重建手術(shù)。老年患者合并心腦血管疾病、甲狀腺疾病、惡性腫瘤較多，雖能耐受手術(shù)，但術(shù)后恢復(fù)也較慢，容易出現(xiàn)淋巴水腫和血栓等并發(fā)癥。Mandelblatt等[7]研究也表明老年乳腺癌患者接受腋窩手術(shù)包括前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)和腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)時(shí)更易發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥。Martelli等[8]發(fā)現(xiàn)70歲以上臨床腋窩淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者即使不進(jìn)行腋窩處理，也不會(huì)影響患者的OS，故老年乳腺癌患者可以酌情不做腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，甚至前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)。但若不進(jìn)行腋窩處理，無(wú)法評(píng)估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)，可能影響后續(xù)放化療方案的制定，造成治療不足的情況?；诖?，筆者認(rèn)為浸潤(rùn)性乳腺癌的患者仍需腋窩處理以明確腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)，且隨著麻醉技術(shù)和超聲刀的使用，手術(shù)時(shí)間大大縮短，大部分老年患者在生命體征穩(wěn)定的情況下能夠耐受常規(guī)的包括乳房單純切除術(shù)和腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。臨床工作中仍需進(jìn)一步提高前哨淋巴結(jié)檢出率，減少手術(shù)創(chuàng)傷，避免進(jìn)一步的腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。

內(nèi)分泌治療相對(duì)毒性更低，易被老年患者接受，因此本研究老年組患者術(shù)后更多選擇內(nèi)分泌治療，較少予以輔助化療及放療，與非老年組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與閆宇等[6]的回顧性研究相符。Hughes等[9]研究表明行保乳術(shù)后的老年乳腺癌患者僅接受內(nèi)分泌治療不接受全乳的放療對(duì)OS影響不大，但對(duì)局部復(fù)發(fā)率影響較大（2%vs 9%）。針對(duì)部分高齡、心肺功能較差、激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者，若評(píng)估其局部復(fù)發(fā)概率較小，可考慮豁免術(shù)后全乳放療，僅予以?xún)?nèi)分泌治療。另大分割全乳照射和加速部分乳腺照射與傳統(tǒng)放療相比，大大縮短了治療時(shí)間，對(duì)老年人來(lái)說(shuō)也許更適宜，但目前應(yīng)用時(shí)間尚短，其有效性和安全性還需要臨床大數(shù)據(jù)支撐。Muss等[10]發(fā)現(xiàn)化療對(duì)于激素受體陽(yáng)性、腋窩淋巴結(jié)陰性的老年患者的療效并不佳，但對(duì)于激素受體陰性、腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性者有生存獲益。因而對(duì)激素受體陰性、腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性的老年乳腺癌患者仍需參照臨床指南予以術(shù)后的輔助化療，但在化療方案的選擇上需結(jié)合患者全身健康情況。Aapro等[11]發(fā)現(xiàn)在既往無(wú)心臟病史的66～70歲患者中使用含蒽環(huán)類(lèi)藥物的化療方案后，其充血性心力衰竭發(fā)生率明顯增高。對(duì)于激素受體陰性、腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性的老年乳腺癌患者，化療方案上4～6次的多西他賽聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案是比較好的一種選擇。芳香化酶抑制劑是絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性患者的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療，但有引起肌肉關(guān)節(jié)癥狀、骨質(zhì)疏松等風(fēng)險(xiǎn)，因此要注意加強(qiáng)補(bǔ)鈣及監(jiān)測(cè)骨密度，必要時(shí)予以雙磷酸鹽預(yù)防骨質(zhì)疏松，減少骨相關(guān)事件的發(fā)生。如無(wú)法耐受芳香化酶抑制劑，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑他莫昔芬也是一種可選藥物。本研究中，老年組和非老年組分別有52.0%和70.6%的患者接受輔助化療，62.7%和34.4%的患者接受內(nèi)分泌治療，中位隨訪時(shí)間23.5個(gè)月，老年組和非老年組3年DFS分別為85.8%和93.9%，3年OS分別為96.3%和97.6%，兩組OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但老年組DFS低于非老年組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示化療可以延長(zhǎng)DFS，但不影響老年患者的OS。

本研究尚存在一些不足：第一，本研究為回顧性研究，僅收集本院治療的乳腺癌患者入組，且老年組入組患者較少，739例患者中，僅102例老年患者，存在入組偏倚；第二，本組患者隨訪時(shí)間較短，所有患者隨訪時(shí)間2.1～50.3個(gè)月，中位隨訪時(shí)間23.5個(gè)月，事件數(shù)亦較少，復(fù)發(fā)25例，死亡10例，尚不能得出老年組和非老年組長(zhǎng)期DFS和OS的差別。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)老年和非老年乳腺癌患者的臨床病理特征差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但老年組患者合并心腦血管疾病、甲狀腺疾病、惡性腫瘤病史較多。老年乳腺癌患者術(shù)后更多予內(nèi)分泌治療，較少予以輔助化療及放療，與非老年組患者OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但僅予內(nèi)分泌治療是否能獲得與化療類(lèi)似的長(zhǎng)期生存獲益有待更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪及進(jìn)一步前瞻性研究證實(shí)。

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