陳夢(mèng)星 張麗華 綜述 劉志紅 審校

特發(fā)性膜性腎病(IMN)是以腎小球基膜上皮細(xì)胞側(cè)免疫復(fù)合物沉積伴基膜增厚為特征的一組疾病，是成人腎病綜合征的最主要原因，其自然病程差異較大，表現(xiàn)為自發(fā)緩解、持續(xù)蛋白尿伴腎功能穩(wěn)定和逐漸進(jìn)入終末期腎病三種轉(zhuǎn)歸形式[1]。近年來(lái)，隨著抗磷脂酶A2受體抗體(PLA2R-Ab)和抗血小板反應(yīng)蛋白7A域抗體(THSD7A-Ab)的發(fā)現(xiàn)，IMN已被視為器官特異性自身免疫性疾病，其主要發(fā)病機(jī)制為T細(xì)胞分泌白介素等多種細(xì)胞因子刺激B細(xì)胞增殖活化，B細(xì)胞介導(dǎo)分泌抗體結(jié)合足細(xì)胞表面抗原PLA2R和THSD7A，形成免疫復(fù)合物沉積于腎小球上皮細(xì)胞下，損傷濾過(guò)屏障，引發(fā)蛋白尿[2]。這一突破性發(fā)現(xiàn)為利妥昔單抗(RTX)治療IMN提供了有力的理論依據(jù)。RTX作為B細(xì)胞表面CD20的單克隆抗體，可有效清除B細(xì)胞，阻斷抗體的產(chǎn)生，干擾IMN的發(fā)病機(jī)制。2002年之后，陸續(xù)有 RTX治療IMN的報(bào)道，多數(shù)研究結(jié)果顯示其療效肯定、安全性佳，在臨床上有較好的應(yīng)用前景，現(xiàn)就其治療IMN的作用機(jī)制、臨床療效、療效監(jiān)測(cè)及安全性作一綜述。

作用機(jī)制

CD20是B細(xì)胞表面特異性標(biāo)記，表達(dá)于早期及成熟階段B細(xì)胞，不包括前體B細(xì)胞和漿細(xì)胞，通過(guò)參與組成鈣離子通道對(duì)B細(xì)胞分化和成熟進(jìn)行調(diào)控[3]。RTX是針對(duì)CD20的單克隆抗體，與B細(xì)胞表面CD20高度結(jié)合，通過(guò)抗體或補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用、抗增殖效應(yīng)或誘導(dǎo)凋亡等機(jī)制，清除CD20+B細(xì)胞，抑制致病抗體生成[4]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)RTX在一些自身免疫性疾病中通過(guò)清除B細(xì)胞，阻斷B細(xì)胞與T細(xì)胞的相互作用或消耗CD20弱表達(dá)的T細(xì)胞等機(jī)制，間接或直接調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群穩(wěn)態(tài)和功能，顯著減少CD4+T細(xì)胞、抑制Th17反應(yīng)并恢復(fù)調(diào)節(jié)性T(Treg)細(xì)胞的比例和功能[5,6]。此外RTX可直接識(shí)別結(jié)合和足細(xì)胞表面的特異性蛋白質(zhì)酸性鞘磷脂酶樣磷酸二酯酶3b(SMPDL-3b)，預(yù)防患者血清誘導(dǎo)SMPDL-3b水平下調(diào)，保護(hù)足細(xì)胞肌動(dòng)蛋白骨架及活力并防止足細(xì)胞凋亡，降低蛋白尿[7]。

臨床療效

2002年Remuzzi等[8-9]首次報(bào)道RTX治療8例保守治療6個(gè)月無(wú)效的IMN患者，給藥方案：RTX 375 mg/m2，每周1次，連續(xù)4次(標(biāo)準(zhǔn)四劑量)。隨訪1年，完全緩解(CR)2例，部分緩解(PR)3例。截止2007年1月，該團(tuán)隊(duì)總計(jì)收治了50例RTX治療的IMN患者，10例CR，其中7例重復(fù)腎活檢，對(duì)比觀察顯示RTX治療后總IgG免疫熒光染色不變，IgG4和C3顯著減少或消失，上皮下免疫復(fù)合物沉積幾乎消失，足細(xì)胞損傷部分恢復(fù)，裂孔數(shù)目增加，腎臟亞微結(jié)構(gòu)改善，可見RTX能逆轉(zhuǎn)腎臟病理過(guò)程，延緩疾病進(jìn)展[10]。此外，該團(tuán)隊(duì)還對(duì)RTX的給藥方案進(jìn)行匹配隊(duì)列研究，12例新收治的IMN患者予B細(xì)胞滴定治療:RTX(375 mg/m2)×1劑，1周后監(jiān)測(cè)外周血CD20+B細(xì)胞，如果>5個(gè)/mm3時(shí)，再予1劑治療，并與既往接受標(biāo)準(zhǔn)四劑量治療的24例進(jìn)行匹配對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種方案的緩解率(CR 17%vs8%；PR 50%vs58%)和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)差異，且B細(xì)胞滴定治療安全性更好、費(fèi)用更低[11]。

2008年Fervenza等[12]報(bào)道了另一種小劑量RTX 給藥方案(1g，每2周1次，連續(xù)2次)治療15例IMN，2例CR、6例PR、1例失訪。2010年該團(tuán)隊(duì)又采用RTX(標(biāo)準(zhǔn)四劑量)治療20例IMN，2例CR、12例PR、2例失訪。盡管標(biāo)準(zhǔn)四劑量方案清除B細(xì)胞更為有效，但兩者的血藥濃度、緩解率及安全性均相當(dāng)，且小劑量方案治療費(fèi)用低[13]。

2012年Ruggenent等[14]報(bào)道了首個(gè)大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究，100例IMN患者，RTX給藥方案：2005年10月之前采用標(biāo)準(zhǔn)四劑量，之后B細(xì)胞滴定治療方案。中位隨訪時(shí)間29月，緩解率65%，中位緩解時(shí)間7.1月，隨訪滿4年的患者24例均緩解，未緩解的患者中20例尿蛋白減少>50%。18例緩解后復(fù)發(fā)，再予RTX治療后，4例CR、7例PR。研究還顯示無(wú)論先前是否使用免疫抑制劑治療，無(wú)論何種給藥方案，患者的緩解率沒(méi)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2016年RTX治療IMN的第一個(gè)多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)結(jié)果發(fā)表，提示RTX有望成為IMN的新一線治療方案[15]。該試驗(yàn)將6個(gè)月保守治療無(wú)效的IMN患者隨機(jī)分為RTX(375 mg/m2，每周1次，連續(xù)2次)聯(lián)合非免疫抑制劑治療組(試驗(yàn)組)和非免疫抑制劑治療組(對(duì)照組)，第6月試驗(yàn)組與對(duì)照組緩解率分別為35.1%和21.1%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但延長(zhǎng)試驗(yàn)觀察期至17月發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組的緩解率明顯高于對(duì)照組(64.8%vs34.2%，P=0.03)。

2017年國(guó)內(nèi)Wang等[16]首次報(bào)道RTX(15例標(biāo)準(zhǔn)四劑量，21例B細(xì)胞滴定治療)治療難治性IMN的前瞻性研究。36例多種免疫抑制劑治療無(wú)效的患者，平均肌酐2 mg/dl，隨訪1年，2例CR、13例PR，平均緩解時(shí)間4月，2例復(fù)發(fā)，其中1例予RTX聯(lián)合他克莫司再治療后迅速PR，患者腎功能穩(wěn)定。

RTX單藥治療IMN療效肯定，但臨床見效慢，CR率相對(duì)偏低，因此近年有學(xué)者開始嘗試RTX聯(lián)合免疫抑制劑治療IMN。Waldman等[17]采用RTX聯(lián)合環(huán)孢素A治療13例保守治療無(wú)效的IMN。治療后第3和第6個(gè)月平均尿蛋白分別下降65%和80%，第9個(gè)月92%緩解，第12個(gè)月54% CR。Cortazar等[18]報(bào)道RTX聯(lián)合小劑量環(huán)磷酰胺和激素治療15例IMN患者，其中7例首次接受免疫抑制治療，8例為難治性IMN，100%的患者達(dá)PR，中位時(shí)間2月；93%CR，中位時(shí)間13月。

由此可見(表1)，RTX治療IMN療效顯著，相比單藥治療，聯(lián)合免疫抑制劑緩解更快，緩解率尤其是CR率更高，復(fù)發(fā)率更低，這為IMN的臨床治療提供了新的思路及選擇。多數(shù)研究顯示兩種主流給藥方案(標(biāo)準(zhǔn)四劑量和B細(xì)胞滴定治療)的療效未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但后者節(jié)約了至少1/2的治療費(fèi)用。不容忽視的是，現(xiàn)有的研究多為小樣本量的觀察性研究，緩解率波動(dòng)較大，而相對(duì)大樣本研究與RCT研究緩解率約65%，仍有35%患者無(wú)效。有學(xué)者考慮無(wú)效原因如下[2]：(1)部分患者存在嚴(yán)重的不可逆的慢性腎損害；(2)體內(nèi)長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞持續(xù)分泌IMN的致病抗體，RTX無(wú)法阻斷抗體的產(chǎn)生；(3)自身反應(yīng)性B細(xì)胞CD20抗原結(jié)構(gòu)的改變，RTX無(wú)法與特定的位點(diǎn)結(jié)合，導(dǎo)致盡管外周循環(huán)B細(xì)胞耗竭，但致病抗體持續(xù)陽(yáng)性。后兩類患者可嘗試針對(duì)長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞治療或更換新一代CD20單克隆抗體。

表1 RTX治療IMN的主要臨床試驗(yàn)及其療效

RTX：利妥昔單抗；IMN：特發(fā)性膜性腎??；標(biāo)準(zhǔn)四劑量：RTX 375 mg/m2，每周1次，連續(xù)4次；B細(xì)胞滴定治療：375 mg/m2×1劑，1周后監(jiān)測(cè)外周血CD20+B淋巴細(xì)胞，如果>5 個(gè)/mm3時(shí)，再予1劑RTX治療

療效監(jiān)測(cè)

抗PLA2R-Ab、PLA2R抗原表位多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)抗PLA2R-Ab水平與IMN病情和活動(dòng)度相關(guān)，自發(fā)或經(jīng)RTX治療緩解的患者血清抗PLA2R-Ab轉(zhuǎn)陰或滴度下降，當(dāng)抗體轉(zhuǎn)陽(yáng)或升高時(shí)，疾病復(fù)發(fā)，且抗體的變化早于蛋白尿的變化[15-16,29]。Ruggenenti等[30]研究顯示抗PLA2R-Ab可預(yù)測(cè)RTX治療IMN的療效?；€抗體滴度越低，緩解率越高，RTX治療6個(gè)月后抗PLA2R-Ab轉(zhuǎn)陰率為71.9%，抗體轉(zhuǎn)陰者緩解率明顯高于抗體未轉(zhuǎn)陰者(89.1%vs11.1%,P<0.001)，抗體轉(zhuǎn)陰早于臨床緩解2.66個(gè)月，25例CR患者抗體均轉(zhuǎn)陰，治療過(guò)程中抗體滴度再次升高，則高度提示3個(gè)月后疾病復(fù)發(fā)。由此可見，監(jiān)測(cè)抗PLA2R-Ab變化有助于動(dòng)態(tài)掌握患者腎臟免疫炎癥活動(dòng)情況，評(píng)估療效，指導(dǎo)RTX臨床用藥。

近期研究發(fā)現(xiàn)PLA2R抗原包含半胱氨酸富含域(CysR)、纖維連接蛋白樣Ⅱ型結(jié)構(gòu)域和8個(gè)C型凝集素樣結(jié)構(gòu)域(CTLD)[31]。CysR結(jié)構(gòu)域可能是PLA2R的優(yōu)勢(shì)表位，抗PLA2R-Ab活性局限于CysR表位的患者年齡更小，尿蛋白更低，自發(fā)緩解率更高，腎功能減退更慢，而向CTLD1和CTLD7結(jié)構(gòu)域的表位擴(kuò)展者抗PLA2R-Ab滴度更高、預(yù)后更差。PLA2R抗原表位擴(kuò)展是IMN緩解率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，RTX可有效逆轉(zhuǎn)表位擴(kuò)展，因此研究者建議存在顯著表位擴(kuò)展者應(yīng)盡早行RTX治療。

血清白蛋白Dahan等[15]觀察到RTX治療IMN中患者血清白蛋白升高早于尿蛋白降低，推測(cè)RTX在改善濾過(guò)屏障，降低尿蛋白的同時(shí)可促進(jìn)肝臟合成白蛋白或抑制近端腎小管重吸收白蛋白。血清白蛋白可能是臨床反應(yīng)的早期預(yù)測(cè)因子，尤其針對(duì)抗PLA2R-Ab抗體陰性的IMN。

B細(xì)胞IMN患者予以第1劑RTX治療后外周血B細(xì)胞完全被清除，第3個(gè)月開始恢復(fù)，6～11個(gè)月恢復(fù)至正常范圍[14,23]。盡管RTX主要機(jī)制是清除B細(xì)胞，但現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道RTX治療IMN緩解者和無(wú)效者的B細(xì)胞數(shù)并無(wú)顯著區(qū)別，考慮監(jiān)測(cè)的CD20+B細(xì)胞僅能反映循環(huán)B細(xì)胞的總數(shù)，并非自身反應(yīng)性B細(xì)胞的異常擴(kuò)增，所以不能單純以循環(huán)CD20+B細(xì)胞作為判斷IMN預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)[30]。

Treg細(xì)胞Treg細(xì)胞由一類起負(fù)性調(diào)節(jié)作用的CD4+CD25+T細(xì)胞組成，可抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞的活性和維持免疫耐受，此功能受損可直接導(dǎo)致自身免疫性疾病。IMN作為器官特異性自身免疫性疾病，在Treg細(xì)胞方面研究報(bào)道較少。早期研究發(fā)現(xiàn)編碼Treg發(fā)育及功能的轉(zhuǎn)錄因子FOXP3的相關(guān)基因突變可導(dǎo)致IMN的發(fā)生[5]。Roccatello等[24]統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)RTX治療緩解患者的Treg細(xì)胞比例12個(gè)月后可升至基線值的10倍，而無(wú)效者無(wú)明顯變化。Rosenzwajg等[5]報(bào)道與健康人群相比，IMN患者基線Treg細(xì)胞絕對(duì)數(shù)目相當(dāng)，但在CD4+T細(xì)胞所占比例明顯下降，且RTX治療緩解者基線Treg細(xì)胞絕對(duì)數(shù)及比例均低于無(wú)效者，治療后第8天緩解者Treg細(xì)胞比例即明顯升高，而無(wú)效者Treg細(xì)胞絕對(duì)數(shù)目及比例無(wú)明顯變化，Treg細(xì)胞的變化與B細(xì)胞相關(guān)，與尿蛋白、血清白蛋白、抗PLA2R-Ab等無(wú)相關(guān)性?？梢奣reg細(xì)胞數(shù)目及比例增加僅存在于RTX治療有效的患者，且Treg的升高早于抗PLA2R-Ab轉(zhuǎn)陰，或許可作為RTX治療IMN療效的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。

安全性

RTX常見的不良事件主要有感染和輸液反應(yīng)兩大類(表2)，前者可予以抗生素處理，后者通常中斷輸液或注射甲潑尼龍，治療前也可予激素及抗組胺藥預(yù)防，對(duì)癥處理后預(yù)后通常良好。盡管RTX說(shuō)明書攜有黑色警告，如24 h內(nèi)致命的輸液反應(yīng)，嚴(yán)重的皮膚黏膜反應(yīng)，乙肝病毒再激活和進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病變等，但已有多項(xiàng)RCT顯示RTX治療自身免疫性疾病具有良好的耐受性和安全性[32]。Brand團(tuán)隊(duì)回顧性分析100例RTX與103例激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療IMN的安全性，發(fā)現(xiàn)RTX安全性更佳，嚴(yán)重不良事件和一般不良事件發(fā)生率均較低[2]。值得一提的是，RTX可有效緩解患者腎病綜合征狀態(tài)，擺脫激素及免疫抑制劑的依賴性，改善患者生活質(zhì)量。目前RTX治療IMN的臨床試驗(yàn)，隨訪時(shí)間較短，不能排除遠(yuǎn)期不良事件尤其惡性腫瘤的可能，但在一些自身免疫性疾病或淋巴瘤的長(zhǎng)年隨訪中，相比其他免疫抑制劑其治療劑量更大，時(shí)間更長(zhǎng)，安全性更佳[32]。

表2利妥昔單抗在自身免疫性疾病中常見的不良事件[14,33-35]

常見不良事件臨床表現(xiàn)輸液反應(yīng)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、瘙癢、面色潮紅、皮疹、咽部不適、疲勞、支氣管痙攣、喘鳴、喉頭水腫、血管神經(jīng)性水腫感染上呼吸道感染、支氣管炎、肺炎、尿路感染、水痘、帶狀皰疹血液系統(tǒng)中性粒細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、低丙種球蛋白血癥、血小板減少、全血細(xì)胞減少消化系統(tǒng)消化不良、腹瀉、腹痛、惡心、胃食管反流、口腔潰瘍、肝毒性心血管系統(tǒng)低血壓、高血壓、心律失常精神和神經(jīng)系統(tǒng)頭痛、頭暈、感覺(jué)異常骨骼和肌肉系統(tǒng)骨關(guān)節(jié)炎其他脫發(fā)、血糖升高、血清病樣反應(yīng)

小結(jié):RTX通過(guò)清除CD20+B細(xì)胞、增加Treg細(xì)胞及亞群穩(wěn)態(tài)、保護(hù)足細(xì)胞等機(jī)制，達(dá)到降低蛋白尿、治療IMN的作用，其臨床療效顯著，安全性佳，為IMN患者提供了新的治療選擇。在治療過(guò)程中可監(jiān)測(cè)抗PLA2R-Ab等指標(biāo)，有助于預(yù)測(cè)療效及復(fù)發(fā)，優(yōu)化RTX的用藥方案。

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