彭艷玲，黃 潔，馬東星

目前，心力衰竭(heart failure，HF)已成為危害患者生命健康，造成死亡的主要原因之一。慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)亦稱慢性充血性心力衰竭，是臨床上各類(lèi)心臟疾病最為嚴(yán)重的階段[1]。HF時(shí)抗利尿激素分泌增加，交感神經(jīng)系統(tǒng)、RAAS系統(tǒng)激活，心輸出量降低及腎臟功能的下降共同引起了反復(fù)的容量負(fù)荷過(guò)重[2]。目前HF的治療包括利尿、擴(kuò)管、強(qiáng)心及改善心室重構(gòu)等，利尿是心衰治療的基石[3]。但利尿藥如呋塞米等造成電解質(zhì)紊亂、神經(jīng)內(nèi)分泌激活、腎功能不全及利尿劑抵抗等不良反應(yīng)[4]。精氨酸加壓素(Argipressine，AVP)在腎臟的水代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，左心室功能障礙患者的血漿AVP水平明顯升高，容量負(fù)荷明顯增加[5]。托伐普坦是近幾年應(yīng)用于臨床的AVP受體拮抗藥，可抑制腎集合管對(duì)水重吸收，升高血漿鈉離子濃度，對(duì)多種基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致的低鈉血癥療效顯著[6]。本研究主要觀察新型口服利尿藥托伐普坦對(duì)CHF的療效及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取我科2016-11至2017-10 收治的CHF患者 60 例，隨機(jī)分為對(duì)照組(常規(guī)治療組)、觀察組(常規(guī)治療 + 托伐普坦)，每組30例。其中對(duì)照組男17 例，女11 例，年齡52～82歲；觀察組男18例，女12例，年齡50～80歲。兩組患者的性別、年齡、心力衰竭原發(fā)病因等基本資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)，具有可比性。

組別對(duì)照組觀察組性別 男(例)1718 女(例)1312年齡(歲)65.7±5.966.3±7.8病程(年)4.3±2.34.7±2.1原發(fā)病 冠心病2221 瓣膜病55 擴(kuò)心病34心功能分級(jí) Ⅲ級(jí)2120 Ⅳ級(jí)910

1.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)修訂的《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》[7]；(2)紐約心功能分級(jí)(NYHA)為Ⅲ級(jí)～Ⅳ級(jí)；(3)超聲心動(dòng)圖提示左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40%。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)嚴(yán)重感染、貧血、甲狀腺功能亢進(jìn)等病因或誘因誘發(fā)的HF；(2)急性心肌梗死、急性心肌炎等原因造成的急性HF；(3)嚴(yán)重室性心律失常、嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯、哮喘、孕婦、嚴(yán)重肝腎功能不全的患者。

1.3 治療方法 兩組均接受常規(guī)抗心力衰竭的藥物治療，包括利尿藥、洋地黃類(lèi)、β受體阻滯藥、ACEI/ARB、硝酸酯類(lèi)等。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，觀察組加用托伐普坦片(浙江大冢制藥有限公司，15 mg/片)15 mg，1次/d，連續(xù)服用7 d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床指標(biāo) 兩組均于用藥前、用藥后 7 d 抽取靜脈血檢測(cè)血清B型利鈉肽(BNP)、血鈉、血鉀、尿素氮、肌酐、尿酸；由固定醫(yī)師操作，記錄用藥前后LVEF及24 h尿量。統(tǒng)計(jì)兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4.2 療效標(biāo)準(zhǔn)[8](1)顯效：心衰完全控制，主要臨床癥狀和體征消失，心功能程度改善2級(jí)或以上；(2)有效：心衰基本控制，主要臨床癥狀及體征有所改善，心功能程度改善1級(jí)；(3)無(wú)效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)。

有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后24 h尿量、血鈉、血鉀、尿素氮、肌酐、尿酸比較 治療前兩組患者24 h尿量、血鈉、血鉀、尿素氮、肌酐、尿酸，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療7 d 后，兩組患者24 h尿量、血鈉明顯改善，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組改善程度優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對(duì)照組治療后比較，觀察組尿素氮、肌酐明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但尿酸、血鉀未見(jiàn)明顯變化。見(jiàn)表2、3。

項(xiàng)目24 h尿量(ml)血鈉(mmol/L)血鉀(mmol/L) 對(duì)照組 治療前1413.33±313.75129.30±19.724.21±0.27 治療后1774.67±518.03①131.57±15.52①4.15±0.26觀察組 治療前1391.33±498.32130.67±20.094.19±0.23 治療后2770.27±800.98①②141.30±10.60①②4.15±0.26

注:與同組治療前比較， ①P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P<0.05

項(xiàng)目尿素氮(mmol/L)肌酐(μmol/L)尿酸(μmol/L)對(duì)照組 治療前11.02±4.58124.67±25.50351.67±126.22 治療后12.55±3.89126.53±19.48404.33±109.25觀察組 治療前10.75±3.66125.80±21.49335.67±110.38 治療后7.38±3.94①110.33±14.44①369.67±103.41

注:與對(duì)照組治療后比較， ①P<0.05

2.2 治療前后血BNP、LVEF比較 治療前兩組患者BNP、LVEF，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療7 d 后，兩組BNP下降，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組改善程度優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對(duì)照組治療后比較，觀察組LVEF明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

組別對(duì)照組(n=30)觀察組(n=30)BNP 治療前2803.33±339.862746.67±434.49 治療后1593.33±463.07①866.67±289.27①②LVEF 治療前33.67±2.1234.70±2.15 治療后35.73±2.0541.80±3.53②

注:與同組治療前比較，①P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P<0.05

2.3 臨床療效比較 對(duì)照組患者顯效9例(30.0%)，有效10 例(33.3%)，無(wú)效11 例(36.7%)，總有效率63.3%；觀察組患者顯效16例(53.3%)，有效11例(36.7%)，無(wú)效3例(10.0%)，總有效率90.0%；觀察組總有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 不良反應(yīng)比較 治療期間兩組患者未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，觀察組有2例患者出現(xiàn)口干、渴感，將托伐普坦減量為7.5 mg/d后癥狀逐漸緩解。

3 討 論

HF是多種疾病形成后的最終歸宿，隨病情發(fā)展，導(dǎo)致重癥心力衰竭，頑固性的水鈉潴留、血液瘀滯等癥狀影響患者心功能、血液循環(huán)及其他臟器運(yùn)轉(zhuǎn)等[9]。CHF是目前心血管疾病的主要死因[10]。低鈉血癥是CHF的常見(jiàn)并發(fā)癥，是由于體內(nèi)水和鈉不成比例增加引起CHF發(fā)生時(shí)，由于心排出量減少導(dǎo)致腎血流量減少，進(jìn)一步反饋性激活RAAS 并釋放AVP，腎遠(yuǎn)曲小管對(duì)水的排泄減少，進(jìn)而易發(fā)生高容量稀釋性低鈉血癥[11]。目前臨床上治療HF的藥物主要有傳統(tǒng)的利尿劑、血管擴(kuò)張藥、神經(jīng)內(nèi)分泌抑制藥、強(qiáng)心藥等。其中，利尿藥在心衰患者中應(yīng)用較為重要，但長(zhǎng)期使用利尿劑可加重低鈉血癥的發(fā)生，數(shù)據(jù)顯示袢利尿藥可導(dǎo)致6%的患者出現(xiàn)低鈉血癥[12，13]，特別是強(qiáng)效利尿藥在HF患者中極易造成稀釋性低鈉血癥，嚴(yán)重影響心衰患者預(yù)后。大量臨床研究證明，低鈉血癥與心力衰竭患者死亡率的增高有關(guān)[14]。

托伐普坦作為一個(gè)新型的口服非肽類(lèi)選擇性AVP V2受體拮抗藥[15]，是一種新型的利尿藥物，它能夠選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性地抑制血管加壓素與V2受體結(jié)合[16，17]，可通過(guò)選擇性抑制水的重吸收而不增加電解質(zhì)排出，有排水抗心力衰竭且糾正電解質(zhì)紊亂的雙重效應(yīng)[18，19]。

本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組治療后比較，觀察組患者尿量顯著增加，提示在常規(guī)抗心力衰竭藥物治療的基礎(chǔ)上加用托伐普坦，可使心力衰竭患者的充血癥狀及水鈉潴留得到顯著改善，這與文獻(xiàn)[20，21]觀點(diǎn)一致。與對(duì)照組治療后比較，觀察組患者血鈉顯著提高，尿素氮、肌酐下降，而尿酸、血鉀無(wú)明顯變化，提示托伐普坦在心衰和低鈉血癥治療中的有效性[22-24]，可改善腎功能，且對(duì)尿酸、血鉀無(wú)明顯影響。BNP是反映心室壓力及容量負(fù)荷的指標(biāo)，目前被普遍用于判斷心力衰竭的存在與否及其嚴(yán)重程度和預(yù)后，而LVEF與心肌收縮力密切相關(guān)。BNP、LVEF是目前反映心功能的良好指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組；與對(duì)照組治療后比較，觀察組BNP顯著下降，而LVEF顯著升高，考慮可能與尿量增加，心臟前負(fù)荷降低，心室合成和釋放BNP減少相關(guān)，提示在傳統(tǒng)藥物治療基礎(chǔ)上加用托伐普坦短期預(yù)后效果良好，且可有效改善左心室收縮功能。治療期間兩組患者未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，觀察組個(gè)別患者出現(xiàn)口干、渴感，考慮與尿量增加有關(guān)，將托伐普坦減量為7.5 mg/d后癥狀逐漸緩解，提示托伐普坦用于治療心力衰竭安全性較高。

綜上所述，對(duì)于CHF常規(guī)抗心力衰竭藥物治療效果不滿意時(shí)，可加用托伐普坦，能緩解CHF患者癥狀，糾正低鈉血癥，改善心腎功能，且不會(huì)引起電解質(zhì)紊亂，其安全性較高，具有較高的臨床價(jià)值。但由于研究本身存在的局限性(如樣本量小、觀察時(shí)間短) ，其療效及安全性仍有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)論證。

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