李長(zhǎng)虹 肖 海 于 瀟

山東省莒縣人民醫(yī)院 (276500)

皮下埋植避孕劑有效率可達(dá)99%以上[1]，是國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的性能優(yōu)良的高效避孕方法。依托孕烯皮下植入劑作為一種新型長(zhǎng)效甾體激素緩釋避孕系統(tǒng)，在2012年獲得我國(guó)食品藥品監(jiān)督局批準(zhǔn)上市，其具有長(zhǎng)效、可逆、簡(jiǎn)便、安全等特點(diǎn)，其失效率為0.01%[2-3]。目前關(guān)于依托孕烯皮下植入劑臨床使用副反應(yīng)，尤其是陰道出血統(tǒng)計(jì)研究較少。本文通過(guò)隨訪使用依托孕烯皮下植入的育齡婦女主訴副反應(yīng)情況，并檢測(cè)外周血激素和炎癥因子水平，探討植入后主要副反應(yīng)發(fā)生及其可能原因，為提高婦女使用依托孕烯皮下植入依從性提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2013年2月—2016年5月在本院就診、有意愿選擇皮下埋植避孕育齡婦女，使用前排除妊娠，給予皮下埋植避孕相關(guān)知識(shí)的詳細(xì)介紹，對(duì)充分了解并決定使用者進(jìn)行相關(guān)檢查，排除使用禁忌婦女。檢查合格者選擇在自然月經(jīng)周期1～5d進(jìn)行依托孕烯植入劑植入。本課題經(jīng)院內(nèi)倫理委員會(huì)同意，所有觀察對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2 埋植劑植入時(shí)機(jī)

荷蘭歐加農(nóng)公司生產(chǎn)的單根依托孕烯植入劑，含依托孕烯68mg/根，孕激素釋放率：植入后5～6周60～70 g/d，第1年35～45 μg/d，第2年30～40 μg/ d，第3年25～30 μg/d。手術(shù)時(shí)機(jī)為月經(jīng)周期第15天。觀察對(duì)象取平臥位，將非慣用手臂肘部向外彎曲，上臂內(nèi)側(cè)內(nèi)上髁以上約8mm處與皮膚成30°插入針尖，放低給藥器至水平，采用針尖提起皮膚，將針全部扎入皮下淺表層，觸摸上臂確認(rèn)植入劑成功植入。

1.3 不良反應(yīng)觀察

依據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦的定義界定出血描述和模式[3]：①出血，陰道出血物中含血液，每日至少需要1片衛(wèi)生巾或棉條；②點(diǎn)滴出血，陰道排出物中含血液，每日至多需要1片衛(wèi)生巾或棉條；③無(wú)出血，既未報(bào)告出血，也未報(bào)告點(diǎn)滴出血；④出血與點(diǎn)滴出血發(fā)作，1d或連續(xù)多天記錄到出血或點(diǎn)滴出血，期間有幾天未出血；⑤閉經(jīng)，90d的參考時(shí)限內(nèi)，無(wú)出血或點(diǎn)滴出血；⑥出血稀發(fā)，除閉經(jīng)外，90d的參考時(shí)限內(nèi)出血/點(diǎn)滴出血次數(shù)<3次；⑦出血頻發(fā)，90d的參考時(shí)限內(nèi)，出血/點(diǎn)滴出血>5次；⑧出血延長(zhǎng)，90d的參考時(shí)限內(nèi)，>14d的持續(xù)出血/點(diǎn)滴出血。

1.4 測(cè)定指標(biāo)

在植入前和植入后3、6、12個(gè)月分別收集觀察對(duì)象的空腹外周血3ml，分離上清液， 采用放射免疫方法檢測(cè)外周血中雌二醇(E2)和睪酮(T)。采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)白細(xì)胞介素-2(IL-2)和腫瘤壞死因子(TNF-α)表達(dá)。

1.5 隨訪

依托孕烯皮下植入術(shù)后對(duì)觀察對(duì)象進(jìn)行術(shù)后3、6、12個(gè)月定期隨訪，隨訪內(nèi)容為有主訴的陰道出血模式及副反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，激素和炎癥因子等連續(xù)變量采用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示，組間比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入對(duì)象一般情況

本研究共有105例婦女采取依托孕烯皮下植入，年齡28.5±8.9(19～42)歲。植入后3個(gè)月隨訪101人(96.2%)，4人(3.8%)失訪；6個(gè)月和12個(gè)月均隨訪95人(90.5%)，10人(9.5%)失訪，失訪原因有搬家(6人)、更換聯(lián)系方式(2人)和長(zhǎng)期出差(2人)等。

2.2 埋置劑取出情況

植入后12個(gè)月內(nèi)要求取出13例，其中因出血模式改變要求取出7例(53.9%)；因計(jì)劃妊娠取出5例(38.5%)，因痤瘡取出1例(7.7%)。植入12個(gè)月時(shí)續(xù)用82人。

2.3 隨訪月經(jīng)模式改變情況

3個(gè)月時(shí)出現(xiàn)出血模式改變有63例(62.4%)， 36例合并有≥2種出血模式改變；6個(gè)月時(shí)出血模式改變有59例(62.1%)， 27例發(fā)生合并≥2種出血模式改變；12個(gè)月時(shí)出現(xiàn)模式改變有25例(26.3%)，10例合并≥2種出血模式改變。見(jiàn)表1。

表1 皮下植入后不同時(shí)期出血模式改變情況[例(%)]

2.4 出血模式改變者外周血測(cè)定情況

與植入前相比，植入后3、6、12個(gè)月存在不同出血模式改變者外周血的E2明顯降低(P<0.05)，T、IL-2和TNF-α明顯增高(P<0.05)，見(jiàn)表2。因出血模式改變不能忍受而要求治療者共17例，其中2例出現(xiàn)血紅蛋白減少，通過(guò)口服避孕藥治療、單純止血?jiǎng)┲委煛⒚追撬就乖屑に刂委煹龋?例無(wú)效，12例出血好轉(zhuǎn)(5例好轉(zhuǎn)后復(fù)發(fā))。

表2 皮下植入后出血模式改變者外周血激素情況比較

*與植入前比較P<0.05

2.5 其他不良反應(yīng)者外周血測(cè)定情況

隨訪3、6、12個(gè)月部分婦女出現(xiàn)面部痤瘡、體重增加、面部色斑、性欲減退和頭痛等不良反應(yīng)[7例(6.9%)、6例(6.0%)、1例(1.0%)、1例(1.0%)、1例(1.0%)]、[5例(3.0%)、1例(6.0%)、1例(1.0%)、1例(1.0%)和1例(1.0%)]，其外周血E2平均值均降低(P<0.05)，T、IL-2和TNF-α平均值均增加(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 皮下植入不同時(shí)期不良反應(yīng)者外周血激素變化比較

*與植入前比較P<0.05

3 討論

皮下埋植避孕因具有較高的避孕效果，因此逐漸廣泛應(yīng)用于臨床[4]。本研究共統(tǒng)計(jì)105例使用依托孕烯皮下植入的生育期婦女，經(jīng)植入后12個(gè)月隨訪無(wú)意外妊娠發(fā)生，其主要副反應(yīng)為陰道出血模式改變，表現(xiàn)為：3個(gè)月時(shí)以點(diǎn)滴出血為主，出血頻率以出血延長(zhǎng)為主；6個(gè)月時(shí)以點(diǎn)滴出血及無(wú)出血為主，出血頻率以閉經(jīng)及出血延長(zhǎng)為主；12個(gè)月時(shí)點(diǎn)滴出血為主。雖然總體出血量較未植入前減少，對(duì)婦女健康無(wú)明顯影響，但其出血無(wú)規(guī)律及出血時(shí)間延長(zhǎng)對(duì)埋植避孕婦女日常生活帶來(lái)的困擾不容忽視，部分婦女在植入后不久因?yàn)楫惓３鲅笕〕銎は轮踩雱?。目前，?duì)單孕激素避孕陰道出血模式改變機(jī)制尚不清楚，缺乏有效的預(yù)防手段，對(duì)出血模式改變不能預(yù)見(jiàn)，嚴(yán)重制約了皮下埋植避孕方法的推廣[5-7]。因此，推廣使用依托孕烯皮下植入尚需解決陰道異常出血，尤其是不規(guī)則陰道出血問(wèn)題，探究引起異常出血的機(jī)理。

依托孕烯皮下植入后對(duì)人體下丘腦—垂體—卵巢性腺軸產(chǎn)生抑制作用，抑制排卵高峰，減少了垂體前葉分泌的卵泡刺激素(FSH)和促黃體生成素(LH)，影響卵泡正常發(fā)育成熟，延長(zhǎng)卵泡發(fā)育期，降低卵巢分泌的雌激素，表現(xiàn)為婦女血清中E2水平降低。離體培養(yǎng)的大鼠卵巢顆粒細(xì)胞和垂體細(xì)胞也獲得了E2水平降低的結(jié)果，補(bǔ)充雌激素可起到一定的改善作用[8-9]。本研究結(jié)果也顯示，植入后隨訪的有不同出血模式改變的婦女，其外周血E2平均值降低，證實(shí)了上述觀點(diǎn)。另外，依托孕烯皮下植入后對(duì)性腺軸產(chǎn)生抑制作用，使下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常，促性腺激素釋放激素亢進(jìn)，卵巢和腎上腺來(lái)源的雄激素分泌增加，可表現(xiàn)為面部痤瘡和體重增加等臨床癥狀[10]。而依托孕烯可結(jié)合淋巴細(xì)胞膜上的孕激素受體，促使淋巴細(xì)胞產(chǎn)生或分泌大量炎癥因子引起細(xì)胞免疫功能紊亂，進(jìn)而破壞體內(nèi)激素平衡[11-12]。IL-2和TNF-α是淋巴細(xì)胞分泌的炎癥因子，也是在皮下埋植避孕領(lǐng)域研究較多的炎癥介質(zhì)。有研究顯示，IL-2具有一定的抗孕作用，TNF-α可影響精子的活動(dòng)與穿透力，患有不孕癥女性宮頸黏液的IL-2和TNF-α水平也顯著增高，與巨噬細(xì)胞處于活躍狀態(tài)相關(guān)[13]。另一方面，TNF-α可通過(guò)誘導(dǎo)卵細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞凋亡及卵泡的閉鎖過(guò)程，進(jìn)而影響優(yōu)勢(shì)卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育[14]。本資料結(jié)果顯示有出血模式異常的婦女，其IL-2和TNF-α水平增高。其他不良反應(yīng)表現(xiàn)最多的是面部痤瘡，T增高與痤瘡發(fā)生關(guān)系緊密[15-18]。

此外，對(duì)選擇依托孕烯皮下植入婦女應(yīng)進(jìn)行術(shù)前詳細(xì)咨詢(xún)，告知可能出現(xiàn)的副反應(yīng)，對(duì)使用后婦女做好隨訪指導(dǎo)，可有效提高使用續(xù)用率。有研究顯示依托孕烯皮下植入第1年續(xù)用率為80%[4]。本院為86.3%，可能原因?yàn)楸驹簩?duì)植入者均進(jìn)行了詳細(xì)系統(tǒng)的術(shù)前咨詢(xún)，使婦女對(duì)手術(shù)可能出現(xiàn)的情況有了充分的認(rèn)識(shí)，能理性對(duì)待皮下植入后陰道出血模式改變情況。因此，積極宣傳及詳細(xì)咨詢(xún)服務(wù)，可提高婦女的使用依從性，提高續(xù)用率。

總之，陰道出血模式改變和面部痤瘡為依托孕烯皮下植入的主要副反應(yīng)，陰道出血模式改變嚴(yán)重影響依托孕烯皮下植入的選擇使用及續(xù)用，臨床應(yīng)著力研究其原因并采取有效處理，以提高皮下埋植的應(yīng)用效果。

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