韓佳，韓靖，張霞，孫晶，王榮(山東大學(xué)附屬山東省立醫(yī)院，濟(jì)南500；濟(jì)南市婦幼保健院)

慢性腎臟病是我國常見的重大慢性疾病之一，在成年人中患病率為10.8%[1]。慢性腎臟病好發(fā)于育齡期女性，如處理不當(dāng)將給母嬰健康帶來嚴(yán)重危害。蛋白尿作為腎臟受累的標(biāo)志，往往提示發(fā)生妊娠嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增高。尿調(diào)蛋白又稱Tamm-Horsfall蛋白，N端為24個(gè)氨基酸組成的信號(hào)肽，有3個(gè)表皮生長因子樣區(qū)域[2]、半胱氨酸殘基組成的D8C區(qū)域[3]和1個(gè)透明帶區(qū)域[4]；C端為糖基磷脂?；紖^(qū)域[5]。尿調(diào)蛋白基因位于16p12.3，基因突變引起家族性青少年型高尿酸血癥腎病和腎髓質(zhì)囊腫病2型，表現(xiàn)為青少年期出現(xiàn)高尿酸血癥、高血壓、腎功能進(jìn)行性下降[6]。提示尿調(diào)蛋白在血尿酸、血壓及腎功能的調(diào)節(jié)中可能有重要作用[7,8]。研究顯示，尿調(diào)蛋白基因多態(tài)性、尿調(diào)蛋白水平與慢性腎臟病的發(fā)生密切相關(guān)[9]，也與血尿酸、舒張壓和腎功能水平下降相關(guān)；尿調(diào)蛋白基因多態(tài)性可能影響基因的轉(zhuǎn)錄活性[10,11]。本研究探討妊娠期女性尿調(diào)蛋白水平變化與腎功能的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年7月～2017年1月就診于濟(jì)南市婦幼保健院育齡期妊娠女性117例作為研究對象，年齡21～43(31.15±4.59)歲，孕周12～36周，血紅蛋白(109.33±17.97)g/L，血肌酐(43.80±13.75)μmol/L，血糖(4.50±0.95)mmol/L，血尿酸(288.20±100.78)mmol/L，收縮壓(118.97±9.92)mmHg，腎小球?yàn)V過率(eGFR)132.70 mL/(min·1.73 m2)。排除標(biāo)準(zhǔn)：有高血壓、糖尿病病史，近1周內(nèi)有感染病史。根據(jù)是否有白蛋白尿?qū)?17例研究對象分為蛋白尿組與對照組。蛋白尿組77例，年齡(30.60±4.71)歲；對照組40例，年齡(32.23±4.21)歲。兩組年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。患者均簽署知情同意書，且本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 血液生化指標(biāo)檢測 采集兩組清晨肘靜脈血20 mL，以4 000 r/min離心10 min，分離血清后冰凍待測。采用生化分析儀檢測肝腎功能、血脂、血糖、尿酸及電解質(zhì)等指標(biāo)。

1.3 尿調(diào)蛋白水平檢測 留取兩組新鮮晨尿標(biāo)本，3 000～4 000 r/min離心10 min，取上清，放4 ℃冰箱待測。按照ELISA試劑盒(優(yōu)爾生)說明書進(jìn)行檢測，用酶標(biāo)儀測波長450 nm處吸光度值(OD值)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品的濃度與OD值作標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算樣本濃度。

2 結(jié)果

2.1 兩組血液生化指標(biāo)比較 蛋白尿組血肌酐低于對照組，血尿酸高于對照組(P均<0.05)；兩組FPG、TC、血鉀、血鈉、血氯比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 兩組血液生化指標(biāo)比較

2.2 兩組尿調(diào)蛋白水平、eGFR比較 蛋白尿組尿調(diào)蛋白水平為399.76 ng/mL，對照組為14.16 ng/mL，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=7.144，P<0.05)。蛋白尿組eGFR為135.77 mL/(min·1.73 m2)，對照組為127.24 mL/(min·1.73 m2)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-3.8076，P<0.05)。

2.3 妊娠期女性尿調(diào)蛋白水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性 Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，育齡期妊娠女性尿調(diào)蛋白水平與eGFR呈正相關(guān)(rs=0.317，P<0.05)，與血肌酐呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.296，P<0.05)，與尿素氮呈正相關(guān)(rs=0.256，P<0.05)。

3 討論

蛋白尿是腎臟受累的標(biāo)志，先兆子癇、原發(fā)高血壓、慢性腎臟病等疾病可導(dǎo)致妊娠期女性出現(xiàn)蛋白尿。70%的妊娠合并慢性腎臟病的孕婦會(huì)發(fā)生早產(chǎn)，40%會(huì)發(fā)生先兆子癇[12,13]。研究表明，>2 g/24 h或腎病綜合征范圍內(nèi)的蛋白尿可能提示妊娠期間出現(xiàn)腎功能下降[14]。妊娠蛋白尿女性發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)比尿蛋白陰性者高3.8倍[15]。本研究根據(jù)是否有白蛋白尿?qū)?17例研究對象分為蛋白尿組與對照組，探討妊娠期女性尿調(diào)蛋白水平變化與腎功能的關(guān)系。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，蛋白尿組血尿酸水平高于對照組。血尿酸水平過高可導(dǎo)致痛風(fēng)、結(jié)石和急慢性腎衰竭。研究表明，高尿酸血癥本身對腎臟和心血管系統(tǒng)有著直接的損傷作用，是腎臟疾病和心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。IgA腎病患者中，伴有高尿酸血癥的患者腎臟血管病變和腎小管間質(zhì)病變更重[17]。蛋白尿組血肌酐低于對照組，eGFR水平高于對照組。妊娠期女性腎臟結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生一系列變化，腎臟長徑會(huì)增加1～1.5 cm，eGFR增加50%，腎臟血流量增加80%[18]，處于一種高灌注、高濾過狀態(tài)。這些生理變化加重了腎臟的負(fù)擔(dān)。對于正常妊娠期女性，腎臟代償能力是足夠的；但對于蛋白尿組，以上變化可能造成腎功能失代償，出現(xiàn)腎衰竭或加重原有的腎損傷，威脅母嬰的安全。蛋白尿組尿調(diào)蛋白水平高于對照組。在外來因素作用下，如缺血缺氧，容易導(dǎo)致腎臟損傷；而腎小管間質(zhì)損傷后，會(huì)刺激尿調(diào)蛋白的分泌增。但分泌尿調(diào)蛋白的聚合功能可能會(huì)發(fā)生障礙，最終形成惡性循環(huán)，引起血尿酸升高，加劇腎功能的惡化。既往的動(dòng)物研究中也有類似發(fā)現(xiàn)，在妊娠高血壓病大鼠模型，懷孕第12、18天，尿調(diào)蛋白的多肽片段濃度特異性地升高，該多肽片段屬于尿調(diào)蛋白抑制聚合作用的區(qū)域。在大鼠尿液中發(fā)現(xiàn)兩種尿調(diào)蛋白：能聚合成多聚體的尿調(diào)蛋白和不能聚合成多聚體的尿調(diào)蛋白，妊娠高血壓大鼠后者水平升高[19]。

尿素是人體蛋白質(zhì)代謝的終末產(chǎn)物，是最早用來評價(jià)GFR的指標(biāo)之一。肌酐是生物體肌肉組織中儲(chǔ)能物質(zhì)肌酸的代謝終產(chǎn)物，不被腎臟代謝，在血液中不與蛋白質(zhì)結(jié)合，可自由通過腎小球，可經(jīng)腎小管分泌，由于血肌酐的測量方便經(jīng)濟(jì)，目前是間接評價(jià)GFR應(yīng)用最廣泛的指標(biāo)。這三者都是用來評價(jià)腎功能的指標(biāo)。既往研究發(fā)現(xiàn)，普通人群無論是24 h尿液標(biāo)本還是新鮮晨尿標(biāo)本，其尿調(diào)蛋白水平都與eGFR呈正相關(guān)，與鉀、鈉、氯及滲透壓均相關(guān)[20]，但尚無對妊娠人群的研究。目前尿調(diào)蛋白與慢性腎臟病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系尚不清楚，但動(dòng)物及體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示尿調(diào)蛋白對腎小管間質(zhì)有作用。敲除了尿調(diào)蛋白基因的小鼠、大鼠易發(fā)生缺血誘導(dǎo)的急性腎損傷，導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化。其機(jī)制可能為尿調(diào)蛋白通過降低炎癥反應(yīng)和改變Toll樣受體的表達(dá)模式對腎臟起作用[21，22]。以上研究均提示，尿調(diào)蛋白在妊娠慢性腎臟病患者中可能發(fā)揮著重要作用。本研究結(jié)果顯示，妊娠期女性尿調(diào)蛋白水平與eGFR呈正相關(guān)，與血肌酐呈負(fù)相關(guān)，與尿素氮呈正相關(guān)。提示妊娠期女性尿調(diào)蛋白水平變化與腎功能有關(guān)。

綜上所述，伴有蛋白尿的妊娠女性腎小管間質(zhì)的功能可能受損,尿調(diào)蛋白可能在慢性腎臟病發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，可作為潛在的生物標(biāo)記物。本研究屬于橫斷面研究，尚存在不足，未對患者進(jìn)行隨訪，無法判斷尿調(diào)蛋白水平高的患者將來發(fā)生腎功能減退或先兆子癇的風(fēng)險(xiǎn)是否增加，有待后期進(jìn)一步研究。

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