歐 東， 陳奕霖， 付斯瑜， 羅德紅， 屈天銀， 李 曾

原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是消化道系統(tǒng)最常見惡性腫瘤之一，早期可無明顯臨床癥狀，多數(shù)發(fā)現(xiàn)時(shí)已為中晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，預(yù)后差，病死率占癌癥第3位［1］。由于肝癌約90%由肝動(dòng)脈供血，因此肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）已成為肝癌局部治療的有效方法［2］，但單純治療療效短暫；三氧化二砷（arsenic trioxide，As2O3）是砒霜的主要成分，近年應(yīng)用于實(shí)體腫瘤治療中［3］，在TACE基礎(chǔ)上聯(lián)合As2O3治療是否更能取得臨床獲益目前尚無定論。本分析檢索大量相關(guān)高質(zhì)量研究，系統(tǒng)性評(píng)價(jià)As2O3聯(lián)合TACE在治療中晚期PHC患者中的療效及安全性，以期為臨床決策提供相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象為經(jīng)影像、細(xì)胞學(xué)和病理等明確診斷為PHC的中晚期患者［4］。②研究組以As2O3聯(lián)合TACE治療，觀察組以單純TACE治療；兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。③所選研究至少包含以下觀察指標(biāo)：近期療效比較參照WHO實(shí)體腫瘤近期客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［5］，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），客觀有效率（ORR）為CR+PR；生活質(zhì)量比較則根據(jù)Karnofasky計(jì)分評(píng)定，治療后計(jì)分增加≥10分為改善，較治療前減少≥10分為降低，較治療前增加/減少＜10分為穩(wěn)定。④所選研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究數(shù)據(jù)記錄不完善或不可用；②摘要、會(huì)議、綜述、重復(fù)性研究、個(gè)案報(bào)道及無對(duì)比性的文獻(xiàn)；③除As2O3聯(lián)合TACE與單純TACE治療外并用其他治療方法，如射頻消融、粒子植入和中藥等。

1.1.3 觀察指標(biāo) ①ORR比較；②生活質(zhì)量的比較，包括改善、穩(wěn)定、減低；③1年生存率情況的比較；④不良反應(yīng)。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普（VIP）、PubMed、EMbase 和 SCI數(shù)據(jù)庫；中英文檢索詞為 “三氧化二砷、介入栓塞、As2O3、arsenic flowers chemoembolization、arsenic trioxide、arsenous oxide、transcatheter arterial chemoembolization、TAE、TACE和TOCE”。檢索日期自建庫至2017年6月。

1.2.2 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名專業(yè)評(píng)價(jià)員分別檢索文獻(xiàn)后按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選與排除，交叉核對(duì)結(jié)果后進(jìn)行資料提取，若存在爭議，通過討論或由其他人員幫助解決，對(duì)最終納入的研究資料包括第一作者、發(fā)表年月、文獻(xiàn)來源等一般資料；研究對(duì)象的年齡、治療情況等研究基本特征；近期療效及生活質(zhì)量改善等觀察指標(biāo)進(jìn)行列表提取分析，欠缺的資料可根據(jù)標(biāo)題、作者及發(fā)表年份在其他數(shù)據(jù)庫中求助全文獲取信息進(jìn)行補(bǔ)全。

1.2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù) Cochrane系統(tǒng)質(zhì)量評(píng)價(jià)手冊(cè)對(duì)納入研究量按隨機(jī)化、盲法、隨訪三大內(nèi)容進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，具體為：①隨機(jī)分配方法；②盲法或分配隱藏；③研究量數(shù)據(jù)是否完整，有無失訪，若有失訪，結(jié)論的穩(wěn)定性是否采用了意向性分析來檢驗(yàn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件按照Cochrane系統(tǒng)提供的方法進(jìn)行meta分析。首先進(jìn)行異質(zhì)性χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.1，若結(jié)果為 P＞0.1，I2＜50%則認(rèn)為納入的多個(gè)獨(dú)立研究量之間同質(zhì)性較好，適合固定效應(yīng)模型分析；若結(jié)果為P＜0.1，I2＞50% 則認(rèn)為各獨(dú)立研究量之間異質(zhì)性較大，進(jìn)一步行敏感性分析、亞組分析及meta回歸分析異質(zhì)性來源，若無法獲取異質(zhì)性來源則用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。計(jì)算各研究效應(yīng)量比值比（RR）及95%置信區(qū)間（95%CI）。本次系統(tǒng)性評(píng)價(jià)的描述分析以森林圖展示，評(píng)估潛在偏倚以漏斗圖分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索出相關(guān)文獻(xiàn)265篇，其中CNKI 85篇、萬方90篇、維普55篇、PubMed 9篇、EMbase 12篇和SCI 14篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)67篇，閱讀摘要后排除141篇，閱讀全文后排除39篇，最終納入研究18篇（圖 1）。

2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有納入的研究中，研究組和對(duì)照組的患者年齡、臨床分期、KPS評(píng)分、干預(yù)措施、方法質(zhì)量評(píng)價(jià)等基本特征明確，符合納入標(biāo)準(zhǔn)，具有良好的可比性。所有納入研究均聲明為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中5篇采用隨機(jī)數(shù)字法，4篇未提及分配方法，9篇具體隨機(jī)方法不明，各納入研究量均無失訪情況（表1）。

2.3 療效及安全性對(duì)比

2.3.1 研究組與對(duì)照組ORR的比較 18篇研究［5-22］報(bào)道了ORR，各研究量檢驗(yàn)結(jié)果I2＝51%，選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示研究組客觀緩解率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.42，95%CI（1.20，1.69）］（圖 2）。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3.2 研究組與對(duì)照組生活質(zhì)量變化的比較 8個(gè)研究［6-13］報(bào)道了治療后的生活質(zhì)量改善情況，各研究同質(zhì)性好，選擇固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示研究組生活質(zhì)量改善率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.30，95%CI（1.10，1.53）］（圖 3）。

9篇研究［6-14］報(bào)道了治療后的生活質(zhì)量穩(wěn)定情況，各研究同質(zhì)性好，選擇固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示研究組生活質(zhì)量穩(wěn)定率高于對(duì)照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.12，95%CI（0.91，1.37）］（圖 3）。

8篇研究［6-13］報(bào)道了治療后的生活質(zhì)量降低情況，各研究同質(zhì)性好，選擇固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示研究組生活質(zhì)量降低率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝0.52，95%CI（0.38，0.70）］（圖 3）。

2.3.3 研究組與對(duì)照組1年生存率的比較 6個(gè)研究［15-18，20，22］報(bào)道了治療后 1 年生存率情況，各研究同質(zhì)性好，選擇固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示研究組1年生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.52，95%CI（1.31，1.76）］（圖 4）。

2.3.4 不良反應(yīng) 納入研究量中僅3篇文獻(xiàn)以量化指標(biāo)分析了治療后的不良反應(yīng)，4篇不良反應(yīng)不詳，余11篇研究僅以文字描述了相關(guān)不良反應(yīng)的類型、程度等，未提供可分析數(shù)據(jù)，故該項(xiàng)指標(biāo)未予分析。閱讀全文后提及常見不良反應(yīng)主要有惡心、嘔吐、腹脹等消化道不良反應(yīng)及發(fā)熱、輕度水鈉潴留、骨髓抑制、輕度肝功損害等全身反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)基本相同且經(jīng)對(duì)癥治療后均能耐受。

圖2 ORR比較

2.4 敏感性分析及異質(zhì)性檢驗(yàn)

用Revman行敏感性分析來評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)是否穩(wěn)健及分析異質(zhì)性來源，以比較ORR為例，結(jié)果顯示去除一篇研究［22］后，I2由 51%降低為 18%（圖 2①②），說明此項(xiàng)研究是造成異質(zhì)性來源的原因，然而對(duì)合并的RR值不隨文獻(xiàn)剔除而發(fā)生有意義的改變。所以，從單項(xiàng)研究對(duì)總合并效應(yīng)量的影響來看，meta分析結(jié)果是穩(wěn)健的。

2.5 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚

采用漏斗圖定性判斷有無發(fā)表偏倚，以客觀緩解率組為例，結(jié)果顯示各研究量基本在漏斗圖虛線以內(nèi)，散點(diǎn)于基線兩側(cè)基本對(duì)稱；進(jìn)一步用Stata 12.0行egger’s檢驗(yàn)提示納入文獻(xiàn)無發(fā)表偏移（P＝0.768）（圖 5）。

3 討論

圖3 生活質(zhì)量變化的比較

圖4 1年生存率的比較

PHC發(fā)病率及惡性程度高，手術(shù)或肝移植僅適用于極少數(shù)肝功能分級(jí)A級(jí)以上者［23］，中晚期尤其適合全身結(jié)合局部治療。TACE是局部治療最常用的方法之一，具有化療藥直接殺瘤和阻斷血管后發(fā)揮的間接抗腫瘤效應(yīng)［24］。As2O3為中國傳統(tǒng)中藥，是砒霜的主要成份，既往用于白血病有良好療效［3，25］，20世紀(jì)90年代開始逐漸發(fā)現(xiàn)對(duì)PHC等實(shí)體瘤通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成及抑制肝細(xì)胞腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cells，CSC）生成等方面發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)［26-31］。TACE局部阻斷肝動(dòng)脈后尚有側(cè)支循環(huán)建立及少部分門靜脈供血，療效短暫，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合As2O3治療，是否可以彌補(bǔ)介入栓塞的不足已成為熱點(diǎn)問題。研究發(fā)現(xiàn)As2O3可以通過抑制Twist的活化阻斷肝癌細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），提高介入栓塞療效［32］；Wang 等［15］明確 As2O3聯(lián)合 TACE 更能提高肝癌存活率、降低肝癌肝外轉(zhuǎn)移的發(fā)生；念丁芳等［33］對(duì)比發(fā)現(xiàn)予As2O3聯(lián)合TACE治療的患者生存率更高，生活質(zhì)量亦有所提高，同時(shí)不良反應(yīng)明顯低于單純TACE組。但以上研究樣本量小且缺乏統(tǒng)一分析標(biāo)準(zhǔn)，僅能從一定層面上說明As2O3聯(lián)合TACE治療可能會(huì)給中晚期PHC患者帶來一定臨床獲益，尚缺乏大樣本數(shù)據(jù)分析證實(shí)，因此本研究大量收集目前有關(guān)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)提供相關(guān)證據(jù)。

本分析共納入18項(xiàng)臨床研究，其中5項(xiàng)為嚴(yán)格RCT，共1 531例PHC患者，其中As2O3聯(lián)合TACE治療的 807例，單純TACE治療的724例，結(jié)果顯示As2O3聯(lián)合TACE組的客觀緩解率、生活質(zhì)量改善率及1年生存率均高于單純TACE組（P＜0.01），且聯(lián)合治療組的生活質(zhì)量降低率低于單純TACE組（P＜0.01），以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，納入研究量的兩組相關(guān)不良反應(yīng)輕且均能耐受不影響治療，本次分析所得結(jié)果與相關(guān)研究報(bào)道［26-33］的結(jié)果一致，說明As2O3聯(lián)合TACE治療在增加療效同時(shí)并未加重相關(guān)不良反應(yīng)產(chǎn)生。從本分析結(jié)果看，對(duì)失去手術(shù)機(jī)會(huì)適合特殊治療的中晚期PHC患者而言，As2O3聯(lián)合TACE治療安全且有效。

在所納入的研究中，各觀察指標(biāo)間文獻(xiàn)異質(zhì)性小，可信度較高；僅在ORR比較中，異質(zhì)性稍高（I2＝51%），分別依據(jù)敏感性分析、亞組分析及meta回歸尋找異質(zhì)性來源，去除一篇納入研究［22］后同質(zhì)性好（I2＝18%）（圖 2②），故未行亞組分析及meta回歸進(jìn)一步尋找異質(zhì)性來源。將此項(xiàng)研究再次仔細(xì)閱讀，在納入對(duì)象、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等方面未有明顯差異，故最終合并效應(yīng)量模型選用隨機(jī)效應(yīng)模型。

本分析嚴(yán)格按照系統(tǒng)評(píng)價(jià)步驟，但仍存在一定不足：納入的外文文獻(xiàn)較少，可能與三氧化二砷主要為傳統(tǒng)中藥，國外臨床研究少有關(guān)；嚴(yán)格意義的RCT少，可能產(chǎn)生一定的偏倚，但使用Egger檢驗(yàn)后提示無發(fā)表偏倚；未對(duì)兩組中的遠(yuǎn)期療效如2年及以上生存率、遠(yuǎn)期不良反應(yīng)等進(jìn)行分析，是因各組隨訪觀察時(shí)間絕大多數(shù)集中在1年左右，遠(yuǎn)期不良反應(yīng)的具體類型、作用時(shí)間、嚴(yán)重程度及臨床轉(zhuǎn)歸等描述均不盡相同，無法采用較統(tǒng)一且合理的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)；本次分析亦未對(duì)As2O3聯(lián)合TACE時(shí)的具體給藥時(shí)間、途徑、劑量及持續(xù)時(shí)間和TACE治療時(shí)所用具體化療藥等進(jìn)行多因素分層評(píng)價(jià)，研究內(nèi)容有待進(jìn)一步完善。

綜上所述，本研究一定程度上顯示As2O3聯(lián)合TACE較單純TACE治療中晚期PHC的療效更好，能有效提高患者1年生存率及客觀有效率，改善生活質(zhì)量，為臨床治療中晚期肝癌提供新的參考依據(jù)。然結(jié)果仍需更高質(zhì)量、更大樣本的RCT進(jìn)一步證實(shí)。

圖5 納入研究漏斗圖

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