韓肖彤 劉 晨 李銳銳 王永軍

(北京大學(xué)國際醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 102206)

子宮內(nèi)膜癌術(shù)后復(fù)發(fā)主要與局部治療不徹底或首次治療時已發(fā)生治療范圍外的亞臨床轉(zhuǎn)移癌，具有腫瘤復(fù)發(fā)的高危因素如病理分級高、肌層浸潤深度深、盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腹腔沖洗液中有癌細胞等有關(guān)[1]。復(fù)發(fā)部位以局部復(fù)發(fā)最為常見，其中62%～73%局限在陰道[2]。陰道頂端復(fù)發(fā)與宮頸受累關(guān)系較為密切。陰道或殘端復(fù)發(fā)可有陰道細胞學(xué)異常、不規(guī)則陰道出血、尿頻、排尿排便困難甚至血尿、血便、直腸梗阻等[2]。復(fù)發(fā)并不一定存在典型的臨床癥狀，術(shù)后再出現(xiàn)病灶也不一定是腫瘤復(fù)發(fā)。判斷術(shù)后再發(fā)病灶究竟是腫瘤復(fù)發(fā)還是多發(fā)腫瘤，需結(jié)合病史特點、病理結(jié)果等進行綜合分析。本文報道1例子宮內(nèi)膜樣腺癌術(shù)后再發(fā)未分化多形性肉瘤，再次行手術(shù)加術(shù)后化療，根據(jù)臨床病例資料及免疫組化特點，并結(jié)合文獻對其臨床特點、診斷要點及其預(yù)后予以探討。

1 臨床資料

患者47歲，主因“子宮內(nèi)膜癌術(shù)后4個月，陰道出血1個月”門診以“高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌ⅠA期術(shù)后；陰道殘端未分化多形性肉瘤”于2017年10月19日收住院。2017年3月開始陰道淋漓出血，6月13日行B超示宮腔內(nèi)不均質(zhì)高回聲，內(nèi)可見較豐富血流信號，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行診斷性刮宮，術(shù)后病理子宮內(nèi)膜復(fù)雜性增生伴非典型增生，不除外小區(qū)癌變。6月15日行盆腔增強MRI示子宮后壁肌瘤，子宮內(nèi)膜不厚。血CA125 39.27 IU/ml(正常值≤35 IU/ml)。于6月17日在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腹腔鏡全子宮雙附件切除術(shù)，術(shù)中剖視子宮見：宮腔后壁可見約3 cm×4 cm不規(guī)則贅生物，肌層可見侵犯，宮頸管內(nèi)未見異常。術(shù)后病理：高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌，癌組織侵犯子宮肌層<1/2肌層。免疫組化：ER(10%+)，PR(60%+)，CK7(+)，CEA(灶+)，Vimentin(-)，P16(+)，P53野生型表達，Ki-67(30%+)。術(shù)后1個月于當(dāng)?shù)厝揍t(yī)院復(fù)查，考慮未行淋巴結(jié)切除，7月13日行PET-CT提示陰道殘端放射性分布較濃聚，SUVmax約5.0，考慮術(shù)后改變(圖1)。于8月14日行子宮內(nèi)膜癌補充手術(shù)——腹腔鏡盆腹腔淋巴結(jié)切除術(shù)，術(shù)后病理：送檢淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移(左盆腔0/9，右盆腔0/8，腹主動脈旁0/5)。2017年9月開始陰道出血，略少于月經(jīng)量，查體見陰道殘端1 cm贅生物，活檢病理示未分化多形性肉瘤。此后陰道出血淋漓不凈，無腹脹、腹痛、惡心、嘔吐、尿頻、便秘、腹瀉等不適。否認家族腫瘤病史。孕1產(chǎn)1。

入院查體婦科檢查：陰道殘端被一直徑9 cm×6 cm×5 cm的腫物占據(jù)，表面可見暗紅色血跡，盆腔可觸及與陰道殘端相連的7 cm×6 cm×6 cm包塊，質(zhì)軟，活動度差，無壓痛。盆腔MRI(10月17日)(圖2)：原子宮區(qū)可見混雜信號腫塊影，外周呈等T1稍長混雜T2信號，DWI呈高信號，增強掃描明顯異常強化，其內(nèi)可見片狀等T1短T2信號，DWI呈低信號，增強掃描未見強化，大小約6.3 cm×5.5 cm×12.2 cm，邊緣毛糙，與膀胱及盆壁之間脂肪間隙存在。陰道B超(10月19日)：陰道斷端可見低回聲包塊8.8 cm×5.2 cm×4.7 cm，形態(tài)不規(guī)則，邊界尚清，回聲不均勻，可探及血流信號。腹盆部增強CT(10月24日)(圖3)：陰道斷端可見不規(guī)則腫塊向腹盆腔內(nèi)生長，呈等低混雜密度，大小約5.7 cm×7.6 cm×7.4 cm，增強掃描腫塊周圍明顯強化，腫塊中心呈不規(guī)則無強化區(qū)，腫塊前上部與乙狀結(jié)腸遠端關(guān)系密切，前下端與膀胱壁關(guān)系密切，腹盆腔未見積液及腫大淋巴結(jié)。北京協(xié)和醫(yī)院及我院病理會診(10月24日)：全子宮標本(圖4)：高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌，侵犯淺肌層(<1/2子宮壁)，未見脈管侵犯。陰道殘端贅生物標本(圖5)：結(jié)合免疫組化符合未分化多形性肉瘤。免疫組化結(jié)果：CK7(-)，EMA(局灶+)，S-100(-)，WT1(局灶+)，Vimentin(+)，CD10(+)，Desmin(-)，SMA(+)，Myogenin(+)，H-caldesmon(+)，Ki-67(50%+)。未行腸鏡檢查。

于10月31日在全麻下行開腹陰道殘端病灶整體切除+直腸、乙狀結(jié)腸部分切除吻合術(shù)，術(shù)中見(圖6)：陰道殘端病灶約8 cm，與膀胱、乙狀結(jié)腸粘連融合，界限不清，右側(cè)腹膜表面近膀胱處可見直徑1 cm的病灶累及，肝、膽、胰、脾、其余腸管、大網(wǎng)膜表面未見明顯病灶。腹膜后途徑分離陰道殘端病灶，見病灶累及部分乙狀結(jié)腸腸管及膀胱漿膜層。切除腹膜表面受累病灶，沿膀胱表面小心分離病灶，整塊切除陰道病灶及周圍2 cm的部分陰道。因病灶累及乙狀結(jié)腸腸管，行腸管部分切除吻合術(shù)。手術(shù)時間270 min，術(shù)中出血1200 ml，輸液4840 ml，其中壓積紅細胞4 U。

術(shù)后病理結(jié)果(圖7)：(陰道殘端病灶)結(jié)合免疫組化，符合未分化多形性肉瘤，腫瘤組織侵出外膜層；可見脈管內(nèi)瘤栓及神經(jīng)侵犯；(乙狀結(jié)腸)腫瘤侵犯腸壁至黏膜下層；腸系膜淋巴結(jié)未見腫瘤轉(zhuǎn)移(0/7)。免疫組化染色結(jié)果：CK7(-)，S-100(部分+)，WT1(少量+)，CD34(血管+)，CD10(部分+)，SMA(-)，Myogenin(-)，Ki-67(熱點區(qū)約30%+)，Desmin(-)，CD68(+)，ER(-)，PR(-)，CD99(+)。

術(shù)后診斷：未分化多形性肉瘤Ⅲb期；高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌ⅠA期。術(shù)后3周開始(2017年11月20日～2018年1月17日)行IEP(異環(huán)磷酰胺+表柔比星+順鉑)方案靜脈化療3個療程，具體方案：異環(huán)磷酰胺(2 g/d，d1～d3)+表柔比星(90 mg)+順鉑(100 mg)。腫瘤標志物CA125、CA19-9、CEA、AFP、CA15-3術(shù)前、術(shù)后均正常，CA72-4術(shù)前正常，術(shù)后第1療程化療后升高至28.9 U/ml(正常值≤8.2 U/ml)，第2療程后降至10.6 U/ml。現(xiàn)化療3個療程結(jié)束，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移征象，擬繼續(xù)化療3個療程。

2 討論

2.1 子宮內(nèi)膜癌術(shù)后陰道殘端腫瘤診斷相關(guān)問題

子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)是指子宮內(nèi)膜癌經(jīng)系統(tǒng)的初始治療完全緩解一段時間后(采用放療者為3個月，未放療者為6個月以上)，臨床又發(fā)現(xiàn)新的癌灶，且組織病理類型與原發(fā)灶完全一致[3]。未控是指未完成有效治療或首次治療后仍有殘余腫瘤，包括放療結(jié)束后3個月內(nèi)原發(fā)腫瘤持續(xù)存在，或盆腔內(nèi)出現(xiàn)新病灶；或手術(shù)中腫瘤未能切凈；或系統(tǒng)性化療結(jié)束后腫瘤病灶仍然存在等。規(guī)范性治療后總復(fù)發(fā)率為10%～20%，其中治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)者占50%，Ⅰ期復(fù)發(fā)率約15%[4]。復(fù)發(fā)的高危因素包括年齡、組織學(xué)分級、細胞類型、腫瘤分期、肌層浸潤深度、宮頸受累、宮腔受累范圍、淋巴血管間隙浸潤及腫瘤組織的一些生物學(xué)標志(如腫瘤新生血管、激素受體、癌基因、抑癌基因、DNA倍體等)[3]。本例為中年女性，首次手術(shù)病理為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌ⅠA期,術(shù)中剖視子宮見：宮腔后壁可見約3 cm×4 cm不規(guī)則贅生物，肌層可見侵犯，宮頸管內(nèi)未見異常，陰道斷端光滑。病灶距離陰道斷端較遠，故陰道斷端腫瘤殘留可能性較小。本例子宮內(nèi)膜樣腺癌期別早，高分化，手術(shù)徹底，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及淋巴血管間隙受累，無附件及宮旁受累，故不存在腫瘤復(fù)發(fā)的高危因素。但術(shù)后3個月即出現(xiàn)陰道出血并發(fā)現(xiàn)陰道殘端病灶，因有子宮內(nèi)膜癌病史，首先應(yīng)考慮腫瘤復(fù)發(fā)問題。對于子宮內(nèi)膜癌術(shù)后陰道殘端復(fù)發(fā)患者，首選近距離或盆腔外照射放療，若盆腔瘤灶較大，單純放化療很難奏效時，積極徹底的減瘤或許為改善預(yù)后的有效手段。但復(fù)發(fā)病灶多為浸潤性生長，而根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)，該病灶為膨脹性生長，且短時間內(nèi)迅速增大，提示惡性程度極高。陰道病灶活檢及手術(shù)切除組織學(xué)證實腫瘤為起源于間葉組織的軟組織肉瘤，與子宮內(nèi)膜癌病理不相符，且術(shù)中未發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移征象，故可以明確并非子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)或未控，而是與首次子宮內(nèi)膜樣腺癌無關(guān)的多發(fā)性原發(fā)性惡性腫瘤(multiple primary malignant neoplasm,MPMN)。

圖1 PET-CT提示陰道殘端高代謝 圖2 MRI軸位T2WI不抑脂序列(A)、增強掃描動脈早期(B)和靜脈期(C)示原子宮區(qū)混雜信號腫塊影 圖3 CT軸位平掃(A)、動脈期(B)和靜脈期(C)示陰道斷端不規(guī)則腫塊向腹盆腔內(nèi)生長，呈等低混雜密度 圖4 全子宮切除標本病理(HE染色 ×400)：高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌，腺體不規(guī)則，有融合，呈篩狀 圖5 陰道殘端贅生物病理(HE染色 ×200)：可見多核巨細胞、較多異型細胞。結(jié)合免疫組化符合未分化多形性肉瘤 圖6 術(shù)中所見(箭頭所指及其下方埋在組織中的均為病灶) 圖7 陰道殘端病灶術(shù)后病理(HE染色 ×100)：低分化肉瘤，呈實性，細胞異型性大。結(jié)合免疫組化，符合未分化多形性肉瘤

MPMN指同一個體的單個或多個器官同時或先后發(fā)生2種或2種以上彼此無關(guān)的原發(fā)性惡性腫瘤，診斷沿用1932年Warren和Cates提出、1979年劉復(fù)生[5]補充的標準：每一腫瘤必須是原發(fā)的惡性腫瘤并有其特殊的病理形態(tài)，排除轉(zhuǎn)移癌，腫瘤發(fā)生在不同部位或器官(包括同一器官的不同位置)。Tichansky等[6]認為，第二原發(fā)性惡性腫瘤在第一腫瘤治療后平均5～7年內(nèi)發(fā)生，且間隔時間越短，預(yù)后越差。惡性腫瘤治療后的5年內(nèi)是復(fù)發(fā)的高峰期，第二原發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生時間與第一腫瘤復(fù)發(fā)的時間點基本重合，因此，惡性腫瘤治療后出現(xiàn)的新癌灶在考慮轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的同時，應(yīng)注意排除新發(fā)生的惡性腫瘤的可能。在臨床工作中，MPMN容易與單發(fā)原發(fā)性惡性腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)混淆，病理學(xué)診斷起著重要的、決定性的作用。根據(jù)組織病理類型的不同，診斷MPMN難度不大，但相同病理類型如何與復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移相鑒別，需結(jié)合病理形態(tài)的獨特性、臨床表現(xiàn)、隨訪預(yù)后及有無癌前病變。

本例陰道殘端病灶術(shù)后病理結(jié)合免疫組化診斷未分化多形性肉瘤。未分化多形性肉瘤(undifferentiated pleomorphic sarcoma,UPS)以往稱為惡性纖維組織細胞瘤(malignant fibrous histiocytoma,MFH)，起源于間葉組織，是成人較常見的軟組織肉瘤，占所有軟組織肉瘤的20%～30%[7]。因為其組織學(xué)來源及分化方向仍不明確，2002年WHO重新評估和修訂了MFH的術(shù)語及分類方法[8]，以UPS代替了MFH但這種分類方法仍存在爭議，根據(jù)2013年WHO的最新分類[9]，UPS歸于未分化/不能分類的肉瘤(undifferentiated/unclassified sarcomas)。

UPS好發(fā)于中老年人，高發(fā)年齡為50～70歲，男性多于女性，多發(fā)生于四肢深部軟組織，特別是下肢，尤以大腿多見，其次是腹膜后、軀干等，亦可發(fā)生于骨骼、頭頸部、胰腺、肝、腎等其他部位。Nakayama等[10]報道，75%的病變位于四肢，90%的病變部位較深，常位于肌肉內(nèi)。該病臨床表現(xiàn)缺乏特異性，惡性度高，復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差。

UPS缺乏特異性免疫組化標記，病理主要為排除性診斷。大部分腫瘤對Vimentin、肌動蛋白(Actin)、CD68、α1抗胰蛋白酶(α1-AT)、α1抗胰糜蛋白酶(α1-ACT)呈陽性，少部分對Desmin、角蛋白(Keratin)、S-100、Ki-67、NF蛋白等呈灶性陽性[11]，提示腫瘤可能是原始間葉細胞來源，部分具有纖維母細胞及肌纖維母細胞特征，并一定程度表達組織細胞標記。本例陰道殘端贅生物表現(xiàn)為異型性顯著的高級別肉瘤樣結(jié)構(gòu)，無腺體分化特征，且免疫組化不表達上皮標記，ER、PR均為陰性，故考慮并非子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)，而是新發(fā)的未分化多形性肉瘤。

盡管CT、MRI對其檢出率幾乎達到100%，但是由于影像表現(xiàn)多樣，術(shù)前常被誤診或不能確診。影像上呈邊界不清的類圓形或不規(guī)則團塊狀影，無明顯包膜；腫瘤內(nèi)常伴滲出、壞死、囊變，病灶實性部分信號混雜，CT呈等低混雜密度；T1WI呈等低信號，T2WI上若瘤體以組織細胞為主，細胞含水量高，則呈高信號，以纖維成分為主則呈等信號；增強掃描腫瘤實性部分呈中度不均勻強化。本例腹盆部增強CT提示陰道斷端可見不規(guī)則腫塊向腹盆腔內(nèi)生長，呈等低混雜密度，增強掃描腫塊周圍明顯強化，平掃、動脈期及靜脈期CT值分別為37、83、75 HU，腫塊中心呈不規(guī)則無強化區(qū)。盆腔MRI提示原子宮區(qū)可見混雜信號腫塊影，外周呈等T1稍長混雜T2信號，DWI呈高信號，增強掃描明顯異常強化，其內(nèi)可見片狀等T1短T2信號，DWI呈低信號，增強掃描未見強化，邊緣毛糙。CT及MRI均對病灶有一個較清晰的影像提示，但明確診斷仍需要結(jié)合術(shù)中所見及術(shù)后病理。

2.2 陰道殘端肉瘤的治療

目前多數(shù)學(xué)者認為[12]，MPMN應(yīng)采取與單發(fā)性惡性腫瘤相同的治療原則，即根據(jù)腫瘤的分期、累及的器官及病理類型等，同時結(jié)合患者自身條件，盡量采取手術(shù)為主，放化療及生物治療為輔的綜合治療方案。確診或高度懷疑為子宮內(nèi)膜癌的患者首選手術(shù)治療，推薦標準的子宮內(nèi)膜癌分期手術(shù)，即全子宮+雙附件+盆腔淋巴結(jié)+腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)[13]。與開腹手術(shù)相比，在早期子宮內(nèi)膜癌的治療中，腹腔鏡手術(shù)是安全可行的[14]。目前UPS臨床治療方案很多，主要以手術(shù)切除為主，輔助放化療，但其術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率較高，預(yù)后較差，早期發(fā)現(xiàn)和完整切除腫瘤是必要的。本例先因子宮內(nèi)膜癌行腹腔鏡全子宮+雙附件+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，術(shù)后病理為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌ⅠA期，無需添加輔助治療；術(shù)后陰道殘端出現(xiàn)巨大病灶，活檢提示低分化肉瘤，存在單發(fā)、孤立的巨塊型病灶，應(yīng)先行徹底的減瘤術(shù)，故行陰道殘端病灶切除+直腸、乙狀結(jié)腸部分切除吻合術(shù)，術(shù)后病理提示未分化多形性肉瘤，惡性程度高，預(yù)后較差，需加用化療。子宮肉瘤的術(shù)后輔助治療以化療為主，選擇化療方案時，單藥和聯(lián)合化療方案可能均有效，但應(yīng)綜合評估，選擇最佳方案。常用的單藥化療藥物有多柔比星、表柔比星、順鉑、異環(huán)磷酰胺和達卡巴嗪[15]。聯(lián)合化療目前尚無理想、統(tǒng)一的方案，尤其對于各種不同組織學(xué)亞型，選擇何種化療藥物及化療藥物劑量仍有爭議。常用的聯(lián)合化療方案主要有異環(huán)磷酰胺+表柔比星+順鉑、吉西他濱+多西他賽、多柔比星+順鉑+氮烯咪胺、長春新堿+放線菌素D+環(huán)磷酰胺、羥基脲+達卡巴嗪+依托泊苷、環(huán)磷酰胺+長春新堿+多柔比星+達卡巴嗪等，對于未分化子宮內(nèi)膜肉瘤，通常認為其對化療不敏感，輔助化療用于未分化子宮內(nèi)膜肉瘤治療的報道較少，多采用以鉑類為主的化療。Yamagami等[16]對11例接受異環(huán)磷酰胺+多柔比星+順鉑化療的復(fù)發(fā)性子宮肉瘤的研究顯示，反應(yīng)率為36.4%，疾病控制率為90.9%。本例術(shù)后采用異環(huán)磷酰胺+表柔比星+順鉑方案，目前仍在化療中，療效還有待進一步觀察。

2.3 經(jīng)驗教訓(xùn)

MPMN的預(yù)后難以統(tǒng)計，受到多種因素的影響?？傮w來講，MPMN若能早期發(fā)現(xiàn)并進行干預(yù)，其預(yù)后不一定比單原發(fā)癌差[17]，甚至明顯優(yōu)于單原發(fā)惡性腫瘤的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。本例初次就診行子宮內(nèi)膜活檢發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜復(fù)雜性增生伴非典型增生，不除外小區(qū)癌變，行盆腔增強MRI示子宮內(nèi)膜不厚，但未行宮頸細胞學(xué)檢測。初次手術(shù)僅行全子宮雙附件切除，行PET-CT后加做盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)。初次手術(shù)后3個月即發(fā)現(xiàn)陰道殘端病灶并再次手術(shù)。是否能早期發(fā)現(xiàn)病灶，避免第一次術(shù)后短期內(nèi)再次手術(shù)呢？我們可以在以下幾方面做出改進：初次就診最好行宮腔鏡檢查+子宮內(nèi)膜活檢，可以增加宮腔鏡下診斷，亦可以更好地選擇活檢取材部位，減少漏診；MRI應(yīng)提示子宮內(nèi)膜與肌層之間的子宮結(jié)合帶是否完整，手術(shù)醫(yī)生應(yīng)與影像科醫(yī)生共同閱片，以幫助評估子宮內(nèi)膜癌期別，從而指導(dǎo)手術(shù)方式；術(shù)前還應(yīng)行宮頸細胞學(xué)檢查。若術(shù)前做好更為充分的評估，初次手術(shù)即行全子宮雙附件+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，可以減少手術(shù)次數(shù)；若先行宮頸細胞學(xué)檢查，或許有可能在初次手術(shù)前發(fā)現(xiàn)陰道病變，若行子宮切除時同時切除部分陰道，是否能避免陰道殘端病灶出現(xiàn)，還有待進一步研究。

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