潘興國 李榮輝 張華

[摘要] 銅綠假單胞菌（Pa）侵染人體成功后，能引起炎性反應(yīng)。然而，菌體細(xì)胞表面的Ⅳ型菌毛（TFP）是致炎因子之一。菌毛的主要組成成分是PilA蛋白，一個(gè)菌毛由幾千個(gè)PilA蛋白亞單位組成。PilA蛋白能夠誘導(dǎo)宿主巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β，IL-1β是宿主防御的關(guān)鍵炎性細(xì)胞因子，能夠介導(dǎo)多種炎性反應(yīng)，包括T細(xì)胞極化、抗體產(chǎn)生、發(fā)熱及內(nèi)皮和吞噬細(xì)胞的激活。本文綜述了銅綠假單胞菌菌毛蛋白誘導(dǎo)IL-1β產(chǎn)生的研究現(xiàn)狀。

[關(guān)鍵詞] 銅綠假單胞菌；Ⅳ型菌毛；PilA蛋白；IL-1β

[中圖分類號] R446.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）04（c）-0032-05

Research status of Pseudomonas aeruginosa pilus induce IL-1β

PAN Xingguo1* LI Ronghui2* ZHANG Hua2

1.Department of Labroatory Medicine， Zunyi Medical University， Guizhou Province， Zunyi 563099， China； 2.Department of Clinical Laboratory， Guizhou Provincial People's Hospital， Guizhou Province， Guiyang 550002， China

[Abstract] Pseudomonas aeruginosa can induces inflammatory response after successful infection on the host. However， the surface of the bacterial Type Ⅳ Pili is one of the inflammatory factors. The main composition of the pilus is PilA. One pilus is made up of thousands PilA subunits. PilA can induce host macrophages to produce IL-1β， IL-1β is a key important inflammatory cytokine in host defence which mediates a diverse range of effects， including T-cell polarization， antibody production， fever and endothelial and phagocyte activation. This paper summarizes the research status of pseudomonas aeruginosa pilus induce IL-1β.

[Key words] Pseudomonas aeruginosa； TypeⅣ Pili； PilA； IL-1β

銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）為革蘭陰性菌，是造成醫(yī)院內(nèi)感染的主要病原菌之一，是一種臨床上常見的引起嚴(yán)重獲得性感染的條件致病菌?？墒谷梭w多個(gè)部位和組織發(fā)生感染，如中耳、角膜、尿道、呼吸道、心內(nèi)膜和胃腸道等[1]。可引起大面積燒傷或創(chuàng)傷患者創(chuàng)口感染化膿；引起嬰兒嚴(yán)重的流行性腹瀉；它也是使慢性阻塞性肺病加重的常見原因；身體虛弱、機(jī)體免疫力低下或患有其他嚴(yán)重的疾病的患者可繼發(fā)感染該菌，出現(xiàn)敗血癥而造成生命危險(xiǎn)。由于該菌自身對多種藥物有耐藥性，且生長過程中可獲得對敏感藥物的抗性，加上很多患者免疫力低下，或創(chuàng)傷嚴(yán)重，從而增加慢性感染的可能性，對于慢性感染患者，使用抗生素雖然可以暫時(shí)緩解癥狀，但是菌體及其產(chǎn)生的致炎因子并未完全消除，機(jī)體產(chǎn)生持續(xù)及過多的炎性反應(yīng)會導(dǎo)致非常嚴(yán)重的疾病，如急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征[1]。所以有效地控制該菌的感染及機(jī)體過度的炎性反應(yīng)是非常緊急和必要的，因此，研究清楚銅綠假單胞菌菌毛蛋白與宿主的作用機(jī)制成為當(dāng)務(wù)之急。

1 銅綠假單胞菌菌毛及菌毛蛋白

菌毛（pilus）是許多革蘭陰性菌及少數(shù)革蘭陽性菌菌體表面遍布的比鞭毛更為細(xì)、短、直、硬、多的絲狀蛋白附屬物，也叫纖毛（fimbriae），所有的革蘭陰性菌的表面都有Ⅳ菌毛（Type Ⅳ Pili），由菌毛蛋白單體聚合而成，每個(gè)菌毛蛋白單體的受體結(jié)合位點(diǎn)都在C端的二硫鍵環(huán)上，但是其具有功能的結(jié)合位點(diǎn)僅僅只在菌毛的頂端。Ⅳ型菌毛是許多病原菌表面的重要毒力因子，參與多種功能，包括黏附、蠕動、生物膜形成、水平基因轉(zhuǎn)移等[2]。銅綠假單胞菌Ⅳ型菌毛的功能非常重要，包括微菌落和生物膜形成、寄主細(xì)胞粘附、細(xì)胞信號傳導(dǎo)、通過自然轉(zhuǎn)化和噬菌體附著來攝取DNA。Ⅳ型菌毛也是銅綠假單胞菌的重要毒性因子[3]。菌毛與運(yùn)動無關(guān)，在光鏡下看不見，使用電鏡才能看見。菌毛可以分為普通菌毛（commonpilus）和性菌毛（sexpilus）兩種，普通菌毛長0.3～1.0 μm，直徑7 nm。性菌毛比普通菌毛粗，中空呈管狀。前者與細(xì)菌吸附和侵染宿主有關(guān)，后者與傳遞遺傳物質(zhì)有關(guān)。銅綠假單胞菌菌毛黏附在菌體表面上，菌毛直徑大概5.4 nm，平均長度2.5 μm[4]，菌毛在在細(xì)菌的致病性中扮演了許多角色，在細(xì)菌機(jī)會感染上起著巨大的作用。銅綠假單胞菌產(chǎn)生的黏附因子能吸附在上皮細(xì)胞上，這樣有助于病菌毒力發(fā)揮作用，如：吸附在人類肺A549 cells的黏附因子中，纖細(xì)柔軟的Ⅳ菌毛占有約90%。菌毛還可以激發(fā)宿主的免疫反應(yīng)，是潛在藥物疫苗的治療靶點(diǎn)[5]。理論上來講，研發(fā)疫苗來阻止菌毛的黏附就可以預(yù)防此菌對人體的感染，但是不能用菌毛疫苗進(jìn)行免疫接種，因?yàn)椴煌木戤a(chǎn)生不同的并且有時(shí)是高度趨異進(jìn)化的菌毛蛋白變體。

菌毛蛋白（Pilin）是菌毛的化學(xué)組成成分，而在銅綠假單胞菌菌毛中Ⅳ型菌毛是最主要的致炎因子之一，Ⅳ型菌毛的主要組成成分是PilA蛋白[6]，一個(gè)菌毛由幾千個(gè)PilA蛋白亞單位組成。PilA二級結(jié)構(gòu)從N端到C端分別為：延長的α-螺旋（α1）、αβ環(huán)、αβ片層及D（disulde-bonded loop）區(qū)，D區(qū)兩側(cè)為兩個(gè)保守的半胱氨酸殘基。成熟PilA蛋白的N端序列是高度保守的，此區(qū)被認(rèn)為是PilA蛋白之間相互作用的區(qū)段，使菌毛蛋白連接形成螺旋四級結(jié)構(gòu)。相比之下，其余的氨基酸序列不太保守，尤其是D區(qū)（菌株P(guān)AO1中，位于PilA蛋白的第135-147位氨基酸殘基）（圖1）。

PilA蛋白可通過其D區(qū)及附近區(qū)段結(jié)合真核細(xì)胞膜糖脂受體asialo-GM1（neutral glycolipid gangliotetraosyl-ceramide）[7]，此區(qū)段被稱為C端受體的結(jié)合域。在菌株P(guān)AO中PilA的C端受體結(jié)合域單點(diǎn)突變K130I后，菌毛對人類的口腔上皮細(xì)胞的結(jié)合則增強(qiáng)。因此，C端受體結(jié)合域?qū)c不同表面的結(jié)合有重要作用。PilA蛋白含有KSTQD模體，位于D區(qū)，這種類似結(jié)構(gòu)域存在于一些與人類8 kD動力蛋白輕鏈1型DYNLL1（cytoplasmic dynein light chain1）蛋白相互作用的病原相關(guān)蛋白中，如人類腺病毒蛋白酶、BimEL、MAP4、狂犬病毒P蛋白、莫科拉病毒P蛋白、人類皰疹病毒1（HHV-1）的復(fù)制起始結(jié)合蛋白UL9、人類單純皰疹解旋酶及桑燈蛾昆蟲痘病毒AMV179開放閱讀框[8]。DYNLL1是動力蛋白的亞單位，含有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，參與蛋白分子轉(zhuǎn)運(yùn)，可以特異的結(jié)合（K/R）XTQT模體，從而能結(jié)合多種目的蛋白，并進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。有學(xué)者利用多種分子對接方法AUTODOCK、PatchDock、ZDOCK、DOCK/PIE？鄄RR或CLUSPRO，通過分子動力激活測驗(yàn)及電腦模擬技術(shù)判斷出DYNLL1與PilA很可能有相互作用[4]。

PilA蛋白能激活小鼠巨噬細(xì)胞中的炎癥小體，使非活化狀態(tài)含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1（caspase-1）前體經(jīng)過蛋白質(zhì)酶解之后變?yōu)橛谢钚缘腸aspase-1，有活性的caspase-1再對非活化狀態(tài)的IL-1β前體（pro-IL-1β）進(jìn)行切割，使之變?yōu)槌墒煊谢钚缘腎L-1β并從細(xì)胞中釋放出來[5]。

2 IL-1β的介紹

2.1 IL-1β的概述

IL-1β是IL-1家族中的成員之一，IL-1是先天免疫和炎癥的中間介質(zhì)，是第一個(gè)被認(rèn)知的白介素。在IL-1家族中IL-1β是被研究得最多的成員，因?yàn)樗梢哉{(diào)解人體自身炎癥疾病，同時(shí)IL-1β也是IL-1家族的最重要的成員[9]。IL-1β是寄主防御的關(guān)鍵炎性細(xì)胞因子，能夠介導(dǎo)多種效應(yīng)，包括T細(xì)胞極化、抗體產(chǎn)生、發(fā)熱及內(nèi)皮和吞噬細(xì)胞的激活[10-11]。IL-1β合成初期是一種非活化的前體形式pro-IL-1β，其經(jīng)過caspase-1蛋白酶解加工后才形成成熟的活化形式，隨后從細(xì)胞中釋放出來[12]。caspase-1最初也是一種非活化狀態(tài)的前體，需要蛋白質(zhì)酶解過程使其活化，該活化過程是由細(xì)胞質(zhì)中的多亞基蛋白復(fù)合物即炎癥小體嚴(yán)格控制[13]。多種刺激因子能夠激活炎癥小體，導(dǎo)致caspase-1酶原的蛋白質(zhì)酶解，從而成為活化形式，活化后使細(xì)胞因子前體pro-IL-1β變?yōu)镮L-1β，并從細(xì)胞中釋放，在此過程中經(jīng)常伴隨著細(xì)胞程序性死亡[14]。

2.2 IL-1β和IL-1α之間的差異

IL-1β和IL-1α雖然是由不同的基因所編碼，但是他們都含有相同的受體（IL-1R），并且有相似的生物學(xué)特征[15]。然而它們的不同之處在于所存在的部位和對免疫、炎癥、癌癥的影響。IL-1α的前體存在于全部的胃腸道、肺臟、肝臟、腎臟、內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞的上皮層。當(dāng)細(xì)胞壞死的時(shí)候IL-1α的前體就被釋放出來。在無菌炎癥中，IL-1α的前體非常的活躍而且能快速主動的產(chǎn)生具有報(bào)警素功能的炎癥細(xì)胞因子和趨化因子。因此IL-1α調(diào)節(jié)的是無菌炎癥的早期階段。與之相比，IL-1β由單核細(xì)胞、組織巨噬細(xì)胞、皮膚源性膠質(zhì)細(xì)胞、大腦小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生。與IL-1α前體不同的是，IL-1β前體沒有活性而需要靠caspase-1激活再釋放具有活性功能的IL-1β進(jìn)入細(xì)胞外間隙中引起炎性反應(yīng)。

2.3 TLR 家族和IL-1家族之間的差異

IL-1家族包括7個(gè)激動活性的配體（IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、β和γ），3個(gè)受體拮抗體（IL-1Ra、IL-36Ra、IL-38）和一個(gè)抗炎細(xì)胞因子（IL-37）。IL-1家族受體成員包括6個(gè)受體鏈形成的4個(gè)信號受體復(fù)合物，2個(gè)誘騙受體（IL-1R2、IL-18BP）和2個(gè)負(fù)調(diào)節(jié)物（TIR8或SIGIRR，IL-1RAcPb）[15-16]。IL-1家族受體總共有11個(gè)，分別為：IL-1R1（IL-1RI）、IL-1R2（IL-1RII）、IL-1R3（IL-1RAcP）、IL-1R4（ST2）、IL-1R5（IL-18Ra）、IL-1R6（IL-1Rrp2、IL-36R）、 IL-1R7（IL-18Rβ）、 IL-1R8（TIR8，又名SIGIRR）、IL-1R9（TIGIRR-2）、IL-1R10（TIGIRR-1）。受體鏈的一般特征是在細(xì)胞外由3個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)合域組成。通過受體拮抗受體、誘騙受體和信號傳導(dǎo)抑制劑的嚴(yán)謹(jǐn)調(diào)節(jié)來確保內(nèi)在免疫和不可控炎癥之間能達(dá)到一個(gè)平衡。IL-1家族中每個(gè)成員配體的活動都受它自身受體的調(diào)解，每個(gè)配體特異地結(jié)合在含有3個(gè)免疫球蛋白樣區(qū)域的配體結(jié)合鏈上[17]。Toll樣受體（TLRs）與內(nèi)在免疫傳感器的膜緊密的聯(lián)系在一起，能識別病原體對機(jī)體的入侵。他們也能監(jiān)測與宿主危險(xiǎn)相關(guān)的物質(zhì)或報(bào)警素，例如高遷移率族蛋白（HMGB1）[18]。然而內(nèi)源性RNA和DNA通常是隱藏在TLRs無法接觸到的地方，當(dāng)細(xì)胞受到壓迫、炎癥、感染，他們就會暴露出來而被識別。TLRs表達(dá)于巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、上皮和內(nèi)皮細(xì)胞。TLR1、TLR5、TLR6和TLR10表達(dá)于細(xì)胞表面，TLR3、TLR7～9、TLR11表達(dá)于細(xì)胞核中，TLR2和TLR4在細(xì)胞表面與細(xì)胞核中都能表達(dá)[19]。和其它任何的細(xì)胞因子相比IL-1家族和人體的先天性免疫聯(lián)系得更緊密，當(dāng)發(fā)現(xiàn)胞漿中IL-1的Ⅰ型受體與TLRs具有很高的同源性的時(shí)候這種聯(lián)系變得更明顯。IL-1受體的每個(gè)成員和TLR家族的每個(gè)成員中都含有Toll樣IL-1受體（TIR）域。50個(gè)氨基酸的TIR域與果蠅的Toll蛋白高度同源。在TLR家族和IL-1受體家族的每個(gè)成員中，TIR幾乎相同。IL-1家族細(xì)胞因子通過IL-1受體家族引發(fā)先天炎癥，而TLRs通過細(xì)菌、微生物產(chǎn)物、病毒、核酸和損傷相關(guān)的分子模式（DAMPs）引發(fā)炎癥[20]。盡管TLR 家族和IL-1家族都可以幫助人體防御感染，然而不同于TLR家族的是IL-1家族還可以抑制炎性反應(yīng)。

3 銅綠假單胞菌菌毛蛋白誘導(dǎo)IL-1β產(chǎn)生的機(jī)制

3.1 IL-1β的產(chǎn)生

銅綠假單胞菌菌毛蛋白PilA能夠誘導(dǎo)小鼠巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β[6]，即銅綠假單胞菌菌株P(guān)A103ΔUΔT侵染小鼠巨噬細(xì)胞后，PilA蛋白通過NLRC4蛋白激活炎癥小體，從而激活caspase-1，導(dǎo)致成熟的1L-1β的分泌，此過程依賴于細(xì)菌三型分泌系統(tǒng)（TTSS），而不是其他任何分泌毒素[21]。分泌毒素有胞外酶S（ExoS）、胞外酶T（ExoT）、胞外酶U（ExoU）、胞外酶Y（ExoY）等。當(dāng)銅綠假單胞菌侵染人體后，ExoU是損傷肺泡上皮細(xì)胞的最主要的毒力因子[22]。大多數(shù)革蘭陰性細(xì)菌能激活NLRC4炎癥小體，這是完全依賴于細(xì)菌的三型分泌系統(tǒng)（TTSS）。然而將菌株P(guān)A103ΔUΔT分泌液中提取純化的菌毛蛋白及利用大腸埃希菌E.coli獲得的重組菌毛蛋白用脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染小鼠巨噬細(xì)胞后能激活caspase-1，導(dǎo)致成熟的1L-1β的分泌[5]，而不依賴于NLRC4、NLRP3或ASC蛋白。

3.2 三型分泌系統(tǒng)（TTSS）的作用

三型分泌系統(tǒng)（TTSS）激活炎癥小體的機(jī)制是革蘭陰性細(xì)菌能直接引起各種毒力因子進(jìn)入宿主細(xì)胞。銅綠假單胞菌能引起大量的急性和慢性機(jī)會性感染。它最強(qiáng)大的武器之一是Ⅲ型分泌系統(tǒng)（TTSS），它直接將強(qiáng)大的毒素注入宿主細(xì)胞[23]。TTSS的結(jié)構(gòu)類似于一個(gè)針管，它在細(xì)菌與宿主細(xì)胞漿之間形成了一條復(fù)雜的管道以便各種毒素的通過[24]。銅綠假單胞菌是一個(gè)擁有TTSS的重要人體致病菌，它依賴于TTSS激活NLRC4炎癥小體，銅綠假單胞菌的鞭毛蛋白也是通過TTSS系統(tǒng)進(jìn)入宿主細(xì)胞激活NLRC4炎癥小體。然而沒有鞭毛的銅綠假單胞菌也能激活炎癥小體，它是通過菌體上的菌毛蛋白激活炎癥小體，這種菌毛蛋白的主要成分是Ⅳ菌毛，而Ⅳ型菌毛的主要組成成分是PilA蛋白，也就是說PilA蛋白能激活炎癥小體，導(dǎo)致成熟IL-1β的分泌來引起炎性反應(yīng)。銅綠假單胞菌菌株P(guān)A103ΔUΔT雖然擁有完整的TTSS系統(tǒng)，但是不會轉(zhuǎn)運(yùn)任何的毒素，這種缺乏鞭毛的菌株通過宿主NLRC4蛋白來激活炎癥小體[6]。

3.3 炎癥小體的作用

炎癥小體通常通過一個(gè)接頭蛋白ASC（Apoptosis-associated speck-like protein containing a C-terminal caspase recruitment domain）使一個(gè)傳感蛋白和非活化的caspase-1酶原結(jié)合在一起。傳感蛋白屬于一類包含一個(gè)核苷酸結(jié)合域及亮氨酸重復(fù)序列的家族[25-26]。不同的炎癥小體的區(qū)別是其中所含的NLR（Nod-like receptor）蛋白不同，而且能引起它們反應(yīng)的刺激物不同。已發(fā)現(xiàn)NLR家族蛋白在人和小鼠中超過20種[6]，4種主要炎癥小體原型為：NLRP1（NALP1）、NLRP3（NALP3或cryporin）、NLRC4（IPAF、CARD12或CLAN）和AIM2。它們使用不同的配體識別位點(diǎn)結(jié)合其它分子。大多數(shù)NLRs在胞內(nèi)感知病原相關(guān)分子模式（phogen-associated molecular patterns，PAMP）和損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMP）。NALP1能被B.anthracis致死毒素激活；NLRP3炎癥小體可由ATP、尿酸晶體和成孔細(xì)菌毒素激活；NLRC4炎癥小體可由細(xì)胞內(nèi)微生物產(chǎn)物激活[16]。研究最明確的能夠激活NLRC4通路的是細(xì)菌鞭毛的主要組成蛋白——鞭毛蛋白[6]。研究發(fā)現(xiàn)敲除編碼PilA蛋白基因的銅綠假單胞菌株P(guān)A103ΔUΔT和野生型PA103ΔUΔT分別侵染小鼠巨噬細(xì)胞后，與野生型PA103ΔUΔT組相比，敲除PilA蛋白基因的PA103 ΔUΔT組沒有IL-1β的分泌，但是細(xì)胞毒素乳酸脫氫酶（LDH）和IL-6及腫瘤壞死因子α（TNF-α）變化不是很大[6]。最終得出缺失PilA蛋白基因的銅綠假單胞菌株P(guān)A103ΔUΔT侵染小鼠巨噬細(xì)胞時(shí)可以減少對炎癥小體的激活。

在以前的研究工作中，用體外實(shí)驗(yàn)證明了PilA蛋白C端氨基酸殘基的改變能夠決定銅綠假單胞菌的另一蛋白酶的激活作用，也說明了蛋白分子C端氨基酸殘基的變化會影響到蛋白質(zhì)的主要功能[6]。PilA蛋白D區(qū)的KSTQD模體也是位于蛋白的C端部分，結(jié)合PilA蛋白可能通過KSTQD模體與DYNLL1相互作用的事實(shí)，推測該模體在激活NLRC4通路中很可能起到重要作用。由于DYNLL1是動力蛋白的重要組分，其在細(xì)胞中的含量很豐富，那么DYNLL1很可能在PilA蛋白激活NLRC4產(chǎn)生IL-1β的過程中作為一種介質(zhì)起作用。

銅綠假單胞菌成功侵染人體之后，菌毛蛋白PilA能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生能1L-1β。1L-1β是寄主防御的關(guān)鍵炎性細(xì)胞因子，能夠介導(dǎo)多種效應(yīng)，包括T細(xì)胞極化、抗體產(chǎn)生、發(fā)熱及內(nèi)皮和吞噬細(xì)胞的激活，從而引起炎性反應(yīng)。目前研究確認(rèn)PilA蛋白能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生1L-1β，但是在PilA蛋白中具體起作用的關(guān)鍵氨基酸殘基還是不清楚，需要進(jìn)一步的研究。

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（收稿日期：2017-12-27 本文編輯：蘇 暢）