羅云號(hào)，李 洋，李超宇，楊 軍（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院胃腸外科，重慶400016）

結(jié)直腸癌為全球三大惡性腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年新發(fā)病例接近140萬(wàn)，其中約50.0%處于進(jìn)展期，5年生存率為30.0%～40.0%[1]。主要原因?yàn)樾g(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中10.0%～30.0%為腹腔種植轉(zhuǎn)移，中位生存期為7個(gè)月[2]。自 1980年SPRATT等[3]首次報(bào)道腹腔熱灌注化療（HIPEC）以來(lái)，HIPEC已成為一種比較成熟的臨床治療腹腔種植轉(zhuǎn)移技術(shù)[4-6]。但藥物選擇及療效目前尚處于探究階段，由于既往國(guó)外研究表明，雷替曲塞較5-氟尿嘧啶（5-FU）存在較高病死率，且雷替曲塞的療效并不優(yōu)于5-FU，在國(guó)外未得到足夠的重視。2010年國(guó)內(nèi)學(xué)者進(jìn)行了多中心、隨機(jī)盲法、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照，雷替曲塞的適應(yīng)證為在患者無(wú)法接受聯(lián)合化療時(shí)可單藥用于治療不合適5-FU/亞葉酸鈣的晚期結(jié)直腸癌患者。事實(shí)上，雷替曲塞不但可單藥化療，且更多的學(xué)者采用雷替曲塞聯(lián)合其他藥物化療。越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)中國(guó)腫瘤患者，雷替曲塞可能較西方人更安全，且國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道了雷替曲塞腹腔灌注化療效果[7]，本研究探究了T3以上結(jié)腸癌腹腔鏡根治術(shù)后雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑進(jìn)行預(yù)防性HIPEC的安全性及短期療效，旨在為結(jié)腸癌腹腔種植轉(zhuǎn)移的防治及治療藥物的選擇提供新的依據(jù)，為T3以上高危結(jié)腸癌腹腔種植轉(zhuǎn)移患者提供幫助。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 選取2014年10月至2015年10月本院胃腸外科收治的病理診斷T3以上結(jié)腸癌患者61例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組（19例）、對(duì)照1組（22例）和對(duì)照2組（20例）。三組患者性別、年齡等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 三組患者一般資料比較

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）腸鏡及病理確診為結(jié)腸癌，經(jīng)CT、磁共振成像檢查無(wú)肝、肺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，能行根治性切除術(shù)，分期為 T3～4、N0～2、M0期；（2）無(wú)化療禁忌證；（3）無(wú)術(shù)前放、化療病史；（4）術(shù)后病理進(jìn)一步確診腫瘤已侵犯腸壁漿膜層或穿透漿膜層（T3～4），淋巴結(jié)檢出個(gè)數(shù)大于12個(gè)；（5）Karnofsky評(píng)分大于70分，預(yù)計(jì)生存期大于6個(gè)月；（6）年齡小于75歲。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）腫瘤無(wú)法完全切除，未達(dá)根治術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；（2）發(fā)現(xiàn)肝、肺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（3）年齡大于75歲。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者均行腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)，試驗(yàn)組及對(duì)照1組術(shù)中放置腹腔熱灌注專用管4根，分別于左右膈下各置管1根、盆腔置管2根，術(shù)后當(dāng)天開(kāi)始進(jìn)行第1次HIPEC，治療前常規(guī)肌內(nèi)注射異丙秦（25 mg）及哌替啶（100 mg），并安置心電監(jiān)護(hù)儀、吸氧，化療藥物與灌注液混合均勻，在無(wú)菌條件下連接腹腔熱灌注化療機(jī)（BR-TRG-Ⅰ型，廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司），為減少吻合口漏的風(fēng)險(xiǎn)，將遠(yuǎn)離吻合口的引流管作為進(jìn)水管，輸出溫度為43℃，控制體內(nèi)溫度為42～43 ℃，流速控制在 300～600 mL/min，治療時(shí)間為90 min。試驗(yàn)組使用雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑（奧沙利鉑100 mg/m2，雷替曲塞 2 mg/m2[7]，配 5% 葡萄糖 3 000 mL）治療，治療結(jié)束后腹腔保留500～1 000 mL灌注液，其余放出體外，隔2天1次，共治療3次。對(duì)照1組單用奧沙利鉑（100 mg/m2，配 5%葡萄糖水 3 000 mL），對(duì)照2組術(shù)后無(wú)特殊處理，每次行HIPEC前后均監(jiān)測(cè)肝、腎功能，血常規(guī)，生命體征變化等。三組均于術(shù)后第4周開(kāi)始進(jìn)行靜脈化療（奧沙利鉑、亞葉酸鈣聯(lián)合5-FU方案），即第1天給予奧沙利鉑130 mg/m2加5%葡萄糖250 mL亞葉酸鈣 200 mg加生理鹽水 100 mL、5-FU 400 mg加生理鹽水250 mL靜脈滴注，第1～3天給予5-FU 2 400 mg加生理鹽水110 mL持續(xù)靜脈注射，每4周治療1次，共6次。

1.2.2 觀察指標(biāo)

1.2.2.1 生命體征變化 治療前、治療45 min及治療后2 h檢查血壓、心率、體溫、體溫等。

1.2.2.2 腫瘤標(biāo)志物 術(shù)前、術(shù)后4周（即第1次行靜脈化療時(shí)）采集空腹外周靜脈血，檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物——血清癌胚抗原（CEA）、血清糖鏈抗原19-9（CA19-9）水平。

1.2.2.3 術(shù)后不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生情況 觀察并記錄三組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，按WHO抗腫瘤藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0版，將不良反應(yīng)分為0～Ⅳ度。0度為輕度不良反應(yīng)，不需給予臨床處理；Ⅰ、Ⅱ度為輕度不良反應(yīng)，臨床處理后可緩解；Ⅲ、Ⅳ度為重度不良反應(yīng)，需立即停止相關(guān)治療，并給予臨床干預(yù)。記錄術(shù)后至靜脈化療前切口及吻合口愈合情況、骨髓抑制、消化道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹痛腹脹）等，記錄術(shù)后至本研究結(jié)束時(shí)是否發(fā)生粘連性腸梗阻等。

1.2.2.4 復(fù)發(fā)及生存狀況 術(shù)后隨訪2年，術(shù)后6個(gè)月內(nèi)每月復(fù)查腫瘤標(biāo)志物，如有增高（＞30.0%），需進(jìn)行CT檢查進(jìn)一步確診是否復(fù)發(fā)，半年后每3個(gè)月復(fù)查腫瘤標(biāo)志物；術(shù)后每年進(jìn)行1次胸、腹部CT、腸鏡檢查，統(tǒng)計(jì)三組患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)，肝、肺轉(zhuǎn)移及生存情況，計(jì)算三組患者1、2年復(fù)發(fā)率及生存率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，采用單因素方差分析，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn)，另需行兩兩比較，并進(jìn)行BONFERRONI校正。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 試驗(yàn)組和對(duì)照1組生命體征變化情況比較 三組患者均無(wú)手術(shù)相關(guān)死亡，試驗(yàn)組和對(duì)照1組患者在行HIPEC治療45 min時(shí)患者心率、呼吸、血壓、體溫均較治療前有所增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；試驗(yàn)組和對(duì)照1組患者治療前、治療后2小時(shí)心率、呼吸、血壓、體溫比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

2.2 三組患者不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生情況比較 三組患者均未發(fā)生吻合口瘺、骨髓抑制、粘連性腸梗阻等重大并發(fā)癥。試驗(yàn)組患者低蛋白血癥、切口感染、惡心、嘔吐、發(fā)熱等并發(fā)癥發(fā)生率與對(duì)照1組和對(duì)照2組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且為0～Ⅱ級(jí)，均完成治療；三組患者腹痛、腹脹發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；三組患者兩兩相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表 3。

2.3 三組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果比較 試驗(yàn)組患者治療后CEA、CA19-9水平較對(duì)照1組、對(duì)照2組明顯降低，對(duì)照1組患者治療后CEA、CA19-9水平較對(duì)照2組明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表2 試驗(yàn)組和對(duì)照1組生命體征比較（±s）

表2 試驗(yàn)組和對(duì)照1組生命體征比較（±s）

注：因?qū)φ?組未行HIIPEC治療，故未行生命體征變化的比較；1 mm Hg=0.133 kPa

時(shí)間治療前治療45 min治療后2 h收縮壓（mm Hg）試驗(yàn)組124.78±15.28 133.09±15.15 125.50±16.36對(duì)照1組124.65±14.37 133.77±16.17 124.48±15.99舒張壓（mm Hg）試驗(yàn)組74.72±9.21 86.20±12.16 78.98±13.89對(duì)照1組74.39±11.16 81.70±12.16 76.33±11.57心率（次/分）試驗(yàn)組82.20±13.91 95.67±11.99 85.98±13.89對(duì)照1組79.64±12.62 93.06±14.48 80.92±12.55體溫（℃）試驗(yàn)組36.63±0.40 36.91±0.50 36.62±0.42對(duì)照1組36.58±0.37 37.00±0.45 36.62±0.49呼吸（次/分）試驗(yàn)組17.07±1.45 19.43±22 17.83±1.67對(duì)照1組17.65±1.55 19.20±1.6 17.95±1.53

表3 三組患者術(shù)后不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生情況比較[n（%）]

表4 三組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果比較[M（P25，P75）]

2.4 三組患者復(fù)發(fā)率及生存率比較 三組患者均完成隨訪，隨訪率達(dá)100%。三組患者術(shù)后1年復(fù)發(fā)率及生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），三組患者2年復(fù)發(fā)率及生存率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；試驗(yàn)組與對(duì)照2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照1組與對(duì)照2組比較，試驗(yàn)組與對(duì)照1組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 三組患者復(fù)發(fā)率及生存率比較（%）

3 討 論

腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞（FCC）是發(fā)生腹腔種植轉(zhuǎn)移的主要危險(xiǎn)因素[8]。有研究表明，F(xiàn)CC的發(fā)生與漿膜受侵程度成正比，且結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移容易發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移[9]，改善結(jié)腸癌患者的預(yù)后重點(diǎn)在于防治腹腔種植及肝臟轉(zhuǎn)移。HIPEC作用原理在于腹腔局部用藥，藥物濃度較高，能充分與FCC接觸，且存在“腹膜-血漿屏障”，藥物進(jìn)入血漿較少，全身不良反應(yīng)較小，且藥物可經(jīng)門脈進(jìn)入肝臟，可殺滅肝臟微小癌灶，預(yù)防肝轉(zhuǎn)移；另外，通過(guò)大量化療藥物的循環(huán)沖刷作用，可沖刷術(shù)后殘留癌細(xì)胞，且化療藥物及熱療存在協(xié)同效應(yīng)[10]。

侵及漿膜層結(jié)腸癌為腹腔內(nèi)存在FCC的高危因素，故本研究選取T3、T4期腫瘤患者進(jìn)行預(yù)防性HIPEC治療，目前，腹腔灌注化療藥物選擇尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，HIPEC治療選擇藥物多以順鉑、5-FU為主[10]。本研究選用了奧沙利鉑與雷替曲塞聯(lián)合序貫治療。目前，奧沙利鉑及雷替曲塞對(duì)于結(jié)腸癌等實(shí)體瘤的治療效果已得到肯定[11-14]。本研究聯(lián)合使用奧沙利鉑及雷替曲塞進(jìn)行HIPEC治療，從藥理作用上講，奧沙利鉑為細(xì)胞周期非特異性藥物[15]，雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物[16]，特異性抑制胸苷酸合酶，具有較5-FU更強(qiáng)的抗腫瘤作用，兩藥聯(lián)用，藥理互補(bǔ)，具有更強(qiáng)的抗腫瘤效果。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療后CEA、CA19-9較對(duì)照1組和對(duì)照2組明顯降低，明顯減輕了患者術(shù)后腫瘤負(fù)荷，表明雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑效果優(yōu)于單用奧沙利鉑或單用靜脈化療；聯(lián)合用藥進(jìn)行HIPEC治療患者2年復(fù)發(fā)率及生存率均明顯高于單純術(shù)后行化療患者高，但單用奧沙利鉑進(jìn)行HIPEC治療患者2年總生存率及復(fù)發(fā)率與單用靜脈化療比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明聯(lián)合治療效果明顯，優(yōu)于單藥HIPEC治療。但本研究時(shí)間較短，尚需進(jìn)一步研究明確。

本研究結(jié)果顯示，三組患者均無(wú)手術(shù)相關(guān)死亡，三組患者均未出現(xiàn)吻合口瘺、骨髓抑制及粘連性腸梗阻等嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥；進(jìn)行HIPEC治療患者出現(xiàn)發(fā)熱、低蛋白血癥、腹痛、腹脹等并發(fā)癥為0～Ⅱ度，通過(guò)對(duì)癥處理后均能逆轉(zhuǎn)并繼續(xù)完成治療，但進(jìn)行HIPEC治療患者腹痛、腹脹發(fā)生率明顯高于未進(jìn)行HIPEC治療患者。進(jìn)行腹腔灌注化療對(duì)患者生命體征影響較小，并未增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，表明HIPEC安全、可靠，與巴明臣等[17]和單留群等[18]研究結(jié)果相符。

綜上所述，T3以上結(jié)腸癌腹腔鏡根治術(shù)后雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑進(jìn)行預(yù)防性HIPEC聯(lián)合靜脈化療能降低術(shù)后復(fù)發(fā)率與轉(zhuǎn)移率，明顯減輕患者術(shù)后腫瘤負(fù)荷，較單藥治療效果好，可作為T3以上結(jié)腸癌患者術(shù)后輔助化療方案。但由于本研究隨訪時(shí)間較短，遠(yuǎn)期療效尚待于進(jìn)一步追蹤觀察。

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