黃冬梅，唐 琳，鄧明婷（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，重慶400010）

干燥綜合征是一種以侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺體，具有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和特異性自身抗體[抗干燥綜合征 A（SSA）/抗干燥綜合征 B（SSB）抗體]為特征的彌漫性結(jié)締組織病。臨床主要表現(xiàn)為干燥性角結(jié)膜炎、口腔干燥癥等，還可累及其他多個(gè)器官而出現(xiàn)復(fù)雜的臨床表現(xiàn)。該病可分為原發(fā)性和繼發(fā)性2類，后者指繼發(fā)于另一種診斷明確的結(jié)締組織病或特殊病毒感染等的干燥綜合征。2002年干燥綜合征國(guó)際分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn)和2012年干燥綜合征美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn)中均納入了抗SSA/SSB抗體血清學(xué)陽(yáng)性為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一的內(nèi)容[1-2]。有研究表明，超過50%干燥綜合征患者抗SSA/SSB抗體陽(yáng)性[3]；抗SSA抗體和抗SSB抗體各自出現(xiàn)陽(yáng)性的概率分別為33%～74%、23%～52%[4]，且僅出現(xiàn)抗SSA抗體陽(yáng)性較僅出現(xiàn)抗SSB抗體陽(yáng)性更常見，但干燥綜合征患者若出現(xiàn)抗SSB抗體陽(yáng)性常預(yù)示著更嚴(yán)重的干燥癥狀。已有研究發(fā)現(xiàn)，抗SSB抗體陽(yáng)性與復(fù)發(fā)性甲狀腺腫大[5]、皮膚血管炎[5]、雷諾現(xiàn)象[5-6]、高伽馬球蛋白血癥[7-8]、淋巴細(xì)胞減少、腎臟受累和肺病變[5]相關(guān)，甚至還與冷球蛋白血癥[9]、淋巴瘤[10]的發(fā)生相關(guān)。

在干燥綜合征患者中常伴隨炎癥的產(chǎn)生，免疫紊亂和血管炎可能共同導(dǎo)致了干燥綜合征患者系統(tǒng)性的臨床癥狀。除抗SSA/SSB抗體以外，多種抗體均可以出現(xiàn)在干燥綜合征患者中，其中較常見的有抗RO52抗體、抗核抗體（ANA）、抗著絲點(diǎn)抗體（ACA）及類風(fēng)濕因子（RF）。已有研究表明，抗SSB抗體陽(yáng)性與RF陽(yáng)性有關(guān)[5]。紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、超敏 C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）均為非特異性炎癥指標(biāo)，常用ESR、CRP、hs-CRP水平反映患者當(dāng)時(shí)的炎癥狀態(tài)。炎癥也可誘發(fā)抗體的出現(xiàn)。MA?LI?SKA 等[11]研究表明，ESR 與抗SSB抗體滴度存在相關(guān)性。單獨(dú)研究原發(fā)性干燥綜合征患者抗SSB抗體的文獻(xiàn)很罕見，因此，本研究探討了抗SSB抗體與原發(fā)性干燥綜合征女性患者臨床的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 選取2016年1月至2017年9月本科收治的原發(fā)性干燥綜合征女性患者63例，年齡16～76歲，平均（54.79±12.57）歲；均滿足2002年干燥綜合征國(guó)際分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn)。所有患者臨床資料（包括基本情況，如年齡、性別、病程，主要癥狀，如口干、眼干、復(fù)發(fā)性腮腺腫大、系統(tǒng)累及情況、雷諾現(xiàn)象、間質(zhì)性肺病、原發(fā)性膽汁性膽管炎等）均通過查看病例資料獲得。有口干、眼干的患者分別進(jìn)行Schirmer′s試驗(yàn)（陽(yáng)性為小于或等于 5 mm/5 min）、角膜染色[≥4 分，采用 van Bijsterveld計(jì)分法（van Bijsterveld提出的一種染色評(píng)分方法，應(yīng)用孟加拉紅對(duì)角膜和結(jié)膜進(jìn)行染色，將鼻側(cè)結(jié)膜、顳側(cè)結(jié)膜和角膜染色按輕、中、重的程度分為1～3分，將總分大于或等于4分定為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)）]、唾液腺放射性核素檢查等。間質(zhì)性肺病的診斷主要依據(jù)高分辨CT檢查，原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷主要依據(jù)抗線粒體抗體M2及肝功能檢查。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）臨床資料不全；（2）合并其他風(fēng)濕免疫病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)締組織病、肌炎、原發(fā)性血管炎、抗磷脂抗體綜合征等；（3）合并嚴(yán)重感染、病毒性肝炎、獲得性免疫缺陷綜合征等。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的獲得通過血清學(xué)檢測(cè)，主要包括血細(xì)胞計(jì)數(shù)、ESR、CRP、hs-CRP、免疫球蛋白（Ig）包括 IgG、IgM、IgA、RF、ANA、ACA、抗 RO52 抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體等。血細(xì)胞計(jì)數(shù)通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)室方法檢測(cè)。ESR采用魏氏法檢測(cè)（正常值為0～20 mm/h），CRP、hs-CRP采用免疫擴(kuò)散法檢測(cè)（正常值為 CRP＜10 mg/L，hs-CRP＜1 mg/L）。ANA 滴度和類型采用以ANA人喉癌上皮細(xì)胞（Hep-2）作為抗原的間接免疫熒光法測(cè)定，抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗RO52抗體采用斑點(diǎn)免疫印跡及酶聯(lián)免疫法檢測(cè)，IgM、IgA、IgG、RF采用比濁法檢測(cè)。ACA采用間接免疫熒光法測(cè)定。

1.2.2 檢測(cè)結(jié)果判定 血小板減少定義為血小板計(jì)數(shù)小于100×109L-1，白細(xì)胞減少定義為白細(xì)胞數(shù)小于4×109L-1，貧血定義為血紅蛋白小于110 g/L，高球蛋白血癥定義為某種Ig水平超過正常值上限50%（IgG＞24 g/L、IgM＞3.5 g/L、IgA＞6.0 g/L），RF＞14 U/mL 定義為陽(yáng)性，ANA滴度大于1∶320定義為陽(yáng)性。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)分組 按抗RO52抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體檢查結(jié)果分為抗SSB抗體陽(yáng)性組（A組）與抗SSB抗體陰性組（B組），以及抗RO52抗體陽(yáng)性、抗SSA抗體陽(yáng)性、抗SSB抗體陽(yáng)性組（C組）與抗RO52抗體陽(yáng)性、抗SSA抗體陽(yáng)性、抗SSB抗體陰性組（D組）。比較各組患者的臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用Fisher確切概率法；除年齡外所有的變量均為非正態(tài)分布，符合正態(tài)分布計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)及四分位間距表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。采用Spearman分析進(jìn)行相關(guān)性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床特征及A、B組間比較 63例女性干燥綜合征患者平均年齡（54.79±12.57）歲，中位病程4年，發(fā)生口干、眼干的概率分別為77.8%、60.3%；抗SSB抗體陽(yáng)性21例（33.3%），抗SSB抗體陰性42例（66.7%）。A組患者發(fā)生復(fù)發(fā)性腮腺腫大、高球蛋白血癥、貧血的概率明顯高于B組，更易出現(xiàn)抗RO52抗體和RF陽(yáng)性，出現(xiàn)ACA陰性的概率更高，ESR、RF、IgG水平均明顯高于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。A、B組患者年齡、病程、口干、眼干、雷諾現(xiàn)象、原發(fā)性膽汁性膽管炎、間質(zhì)性肺病、血小板減少、白細(xì)胞減少、ANA陽(yáng)性、抗 SSA 抗體陽(yáng)性、CRP、hs-CRP、IgM、IgA 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 1。

2.2 C、D組患者臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果比較 C組患者出現(xiàn)RF陽(yáng)性、高球蛋白血癥的概率均明顯高于D組，出現(xiàn)ACA的概率明顯低于D組，RF、IgG、ESR水平均明顯高于D組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見圖 1、2。

圖1 C組與D組患者臨床特征比較

表1 63例患者臨床特征及A、B組患者臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果比較

2.3 相關(guān)性分析 抗SSB抗體滴度與RF、IgG、ESR水平均呈正相關(guān)（r=0.403、0.578、0.494，P=0.001、0.000、0.000）。見圖 3。

圖2 C組與D組患者實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果比較

圖3 相關(guān)性分析

3 討 論

已有大量文獻(xiàn)報(bào)道，原發(fā)性干燥綜合征患者具有免疫系統(tǒng)的激活及產(chǎn)生各種自身抗體的臨床特點(diǎn)。本研究探討了抗SSB抗體與原發(fā)性干燥綜合征女性患者臨床的相關(guān)性。

SSB 抗原主要有相對(duì)分子質(zhì)量為 45×103、47×103、48×103的含磷蛋白質(zhì)3種，其對(duì)RNA聚合酶Ⅲ轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄終止具有重要作用[12]。

SSB抗原主要位于細(xì)胞核中，但在某些特殊條件下也可出現(xiàn)在細(xì)胞質(zhì)中[13]。既往研究已表明，抗SSB抗體能識(shí)別的SSB抗原決定簇主要位于序列145-164、289-308、301-318、349-368中，且在干燥綜合征及系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中有較高的敏感性及特異性[14]。因此，通常在干燥綜合征及系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中可檢測(cè)到較高的抗SSB抗體陽(yáng)性率。

本研究結(jié)果顯示，原發(fā)性干燥綜合征女性患者抗SSB抗體陽(yáng)性率為33.3%，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的抗SSB抗體陽(yáng)性率相似[6]。本研究結(jié)果顯示，A組患者與出現(xiàn)復(fù)發(fā)性腮腺腫大、高球蛋白血癥、RF陽(yáng)性、貧血、抗RO52抗體陽(yáng)性、ACA陰性有關(guān)，更易出現(xiàn)高球蛋白血癥、RF陽(yáng)性和ACA陰性。已有研究表明，抗SSA抗體與貧血相關(guān)[15]，也與復(fù)發(fā)性腮腺腫大相關(guān)[5，7]。高滴度抗 RO52抗體陽(yáng)性與發(fā)生復(fù)發(fā)性腮腺腫大及貧血相關(guān)[16]。此外，也有研究表明，抗SSB抗體與肺受累及雷諾現(xiàn)象相關(guān)[5]，但本研究沒有發(fā)現(xiàn)此結(jié)論，原因可能與本研究病例數(shù)太少有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，RF陽(yáng)性率為50.8%，不論是A組與B組比較，還是C組與D組比較，均發(fā)現(xiàn)前者中位RF水平明顯更高，且Spearman分析顯示，抗SSB抗體滴度與RF水平呈正相關(guān)。提示當(dāng)RF水平升高時(shí)，應(yīng)早期進(jìn)行抗SSB抗體檢測(cè)。

本研究結(jié)果顯示，63例女性干燥綜合征患者中發(fā)生高球蛋白血癥13例（20.6%），其中抗SSB抗體陽(yáng)性9例（42.9%），抗 SSB抗體陰性 4例（9.5%）；13例發(fā)生高球蛋白血癥的患者中IgG水平升高10例（76.9%）。本研究63例女性干燥綜合征患者高球蛋白血癥發(fā)生率與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相似，且均以IgG水平升高最常見[17]。本研究對(duì)IgG的分析結(jié)果顯示，不論是A組與B組比較，還是C組與D組比較，前者中位IgG水平明顯更高，且Spearman分析顯示，抗SSB抗體滴度與IgG水平呈正相關(guān)，而對(duì)IgM、IgA的分析沒有發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象?？赡茉?yàn)榭筍SB抗體與高球蛋白血癥相關(guān)，而高球蛋白血癥主要表現(xiàn)為IgG升高為主。且Ig水平異常升高常導(dǎo)致淋巴瘤的發(fā)生，QUARTUCCIO等[18]發(fā)現(xiàn)，抗SSA/SSB抗體陰性患者發(fā)生淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)更低，QUARTUCCIO等[10]發(fā)現(xiàn)，抗SSB抗體陽(yáng)性患者隨訪過程中更易發(fā)生淋巴瘤。

干燥綜合征患者單克隆B細(xì)胞的活化是更常見的可以解釋Ig升高與高球蛋白血癥的關(guān)系[19]。MARIETTE等[20]研究也表明，抗SSB抗體陽(yáng)性者具有更高水平的B細(xì)胞活化刺激因子。因此，抗SSB抗體陽(yáng)性的干燥綜合征患者需關(guān)注是否發(fā)生高球蛋白血癥，并注意隨訪，警惕淋巴瘤的發(fā)生。

ESR通常通過靜置的抗凝血中紅細(xì)胞在第1小時(shí)末下沉的垂直距離來表示，其升高受血漿中纖維蛋白原、球蛋白、膽固醇等因素的影響。CRP是一種在炎癥狀態(tài)時(shí)肝臟產(chǎn)生的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，當(dāng)感染、炎癥、組織損傷時(shí)，CRP水平可明顯升高[21]。以前的研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性干燥綜合征患者CRP水平并未升高[22]?？赡芘c原發(fā)性干燥綜合征患者增加的Ⅰ型干擾素抑制肝細(xì)胞產(chǎn)生CRP具有一定關(guān)系[23]。

本研究結(jié)果顯示，不論是A組與B組比較，還是C組與D組比較，前者中位ESR水平明顯更高。且Spearman分析顯示，抗SSB抗體滴度與ESR水平呈正相關(guān)，與 MA?LI?SKA等[11]的研究結(jié)果相同。而本研究中CRP、hs-CRP均未發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象，表明ESR在干燥綜合征患者中較CRP、hs-CRP更有意義。

綜上所述，原發(fā)性干燥綜合征女性患者抗SSB抗體陽(yáng)性不僅與復(fù)發(fā)性腮腺腫大、高球蛋白血癥、RF陽(yáng)性、ACA陰性等相關(guān)，還與高水平RF、IgG、ESR相關(guān)。對(duì)不明原因出現(xiàn)復(fù)發(fā)性腮腺腫大、高球蛋白血癥、RF陽(yáng)性時(shí)，應(yīng)早期進(jìn)行抗SSB抗體檢測(cè)，對(duì)出現(xiàn)抗SSB抗體陽(yáng)性的干燥綜合征患者應(yīng)注意隨訪，警惕淋巴瘤的發(fā)生。

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