劉艷軍，李 權(quán)，郭曉梅

冠心病是危害人類健康的常見病，常與高脂血癥合并發(fā)生，兩者合并發(fā)生時(shí)疾病危險(xiǎn)程度更大[1]。就冠心病而言冠狀動(dòng)脈病變程度與其中醫(yī)證型高度相關(guān)，研究顯示當(dāng)血瘀證出現(xiàn)時(shí)冠脈病變累積血管數(shù)較多且冠脈狹窄程度往往較重[2]，需抑制血瘀證的形成、發(fā)展。中醫(yī)認(rèn)為疾病的發(fā)生、發(fā)展與體質(zhì)有密切的關(guān)系，血瘀證候的形成與血瘀體質(zhì)有關(guān)[3]，對(duì)血瘀體質(zhì)的有效干預(yù)可降低血瘀證發(fā)病的幾率。本研究觀察血府逐瘀湯對(duì)血瘀體質(zhì)冠心病合并高脂血癥患者血清炎癥因子、內(nèi)皮功能及心血管事件的影響，可為臨床應(yīng)用提供參考?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 病例來源于2014年10月—2016年9月秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院心血管科收治的冠心病合并高血脂癥患者，選擇屬血瘀體質(zhì)者納入研究，共125例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。觀察組64例，其中男37例，女27例；年齡 53～79 歲，平均（63．41±10．27）歲；冠心病病程 2～11 a，平均（5．45±2．42）a；高脂血癥病程 2～8 a，平均（4．14±1．37）a；心功能分級(jí)（NYHA）：Ⅱ級(jí) 21 例，Ⅲ級(jí)29 例，Ⅳ級(jí) 14 例；血脂水平：總膽固醇（TC）（6．62±0．75）mmol/L、甘油三酯（TG）（2．70±0．52）mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）（3．88±0．70）mmol/L及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）（1．02±0．14）mmol/L。對(duì)照組61例，其中男23例，女38例；年齡 21～68 歲，平均（42．05±19．53）歲；病程 1～10 a，平均（5．42±3．69） a；高脂血癥病程 2～9 a，平均（4．32±1．56）a；心功能分級(jí)（NYHA）：Ⅱ級(jí) 22 例，Ⅲ級(jí) 28 例，Ⅳ級(jí) 11 例；血脂水平：TC（6．58±0．85）mmol/L、TG（2．74±0．56）mmol/L、LDL-C（3．92±0．68）mmol/L 及 HDL-C（1．05±0．17）mmol/L。兩組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《缺血性心臟病命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》中冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；符合《中國成人血脂異常防治指南》中高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合王琦體質(zhì)分型9分法中血瘀體質(zhì)的判定標(biāo)準(zhǔn)[6]，具體流程為：1）通過《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定表》采集數(shù)據(jù)資料。該量表是由60余個(gè)問題組成，共9個(gè)亞量表，分別為：平和質(zhì)、血瘀質(zhì)、陽虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、氣虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)、氣郁質(zhì)、特稟質(zhì)相關(guān)量表，每個(gè)量表含7～8個(gè)問題，每個(gè)問題回答：“沒有”、“很少”、“有時(shí)”、“經(jīng)?！薄ⅰ翱偸恰?，每個(gè)條目分別計(jì)“1～5分”。2）計(jì)算每個(gè)亞量表的原始分和轉(zhuǎn)化分，原始分為每個(gè)亞量表中各個(gè)條目分值相加的總和，轉(zhuǎn)化分=[（原始分-條目數(shù)）/（條目數(shù)×4）]×100%。3）判定血瘀體質(zhì)。血瘀質(zhì)相關(guān)量表轉(zhuǎn)換分≥40分。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合冠心病、高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及符合血瘀體質(zhì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）有/無心絞痛癥狀，但心電圖檢查提示心肌缺血。3）一般狀態(tài)良好。4）患者知情同意，并簽署相關(guān)文書。

1.3.2 排除及剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）合并嚴(yán)重腦、肝、肺、腎以及內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者，罹患腫瘤者。2）合并急性心肌梗死、心肌炎、Ⅱ度Ⅱ級(jí)以上房室傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重心律失常等。3）合并創(chuàng)傷以及明顯感染者。4）納入前1周內(nèi)服應(yīng)用活血化瘀中藥制劑者。5）滿80周歲的高齡老年人。6）妊娠/哺乳期婦女，認(rèn)知障礙、智力障礙精神病以及過敏體質(zhì)者。7）臨床資料不全，中途退出者。

1.4 治療方法 納入病例均給予常規(guī)西醫(yī)治療。納入后給予健康教育，囑低鹽、低脂飲食，生活、作息及運(yùn)動(dòng)規(guī)律等。主要藥物及給藥方案為：阿司匹林腸溶片（生產(chǎn)商：德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字：20120213），用法為：每次 100 mg，每日 1 次，口服；美托洛爾，用法為：每次12.5 mg，每日2次，口服；單硝酸異山梨酯緩釋片（生產(chǎn)商：山東齊都藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H19991430），用法為：每次20 mg，每日2次，口服；阿托伐他?。ㄉa(chǎn)商：輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20120050），用法為：每次20 mg，每日1次，口服。對(duì)照組即按照常規(guī)治療方案治療。觀察組在常規(guī)治療方案的基礎(chǔ)上給予血府逐瘀湯，組成為：桃仁12 g，紅花9 g，當(dāng)歸9 g，生地9 g，牛膝 9 g，川芎 6 g，桔梗 6 g，赤芍 6 g，枳殼 6 g，甘草6 g，柴胡3 g。氣虛者加黃芪30 g，黨參12 g；痰濕者加瓜蔞12 g，陳皮9 g。每日1劑，水煎200 mL，分2次服用。

兩組均連續(xù)治療6個(gè)月，其中觀察組血府逐瘀湯給藥連續(xù)2個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 血清炎癥因子 包括：白介素-1β（IL-1β）、白介素-18（IL-18）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏-C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）。檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒均產(chǎn)自上海嵐派生物科技有限公司生產(chǎn)。治療前及治療2個(gè)月、6個(gè)月后各檢測(cè)1次。

1.5.2 血管內(nèi)皮功能指標(biāo) 包括：一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素 1（ET-1）、血栓素 B2（TXB2）及 6-酮-前列腺素F-1α（6-Keto-PGF-1α）。采用放射免疫法測(cè)定，試劑盒產(chǎn)自武漢博士德生物有限公司。治療前及治療2個(gè)月、6個(gè)月后各檢測(cè)1次。

1.5.3 心血管事件發(fā)生情況 統(tǒng)計(jì)6個(gè)月內(nèi)不良心血管事件發(fā)生情況，主要包括：心源性死亡、心肌梗死、腦卒中、急性冠脈綜合征、心力衰竭。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間均數(shù)比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量資料比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比及率表達(dá)，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清炎癥因子水平比較 采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)方差進(jìn)行比較，兩組治療前IL-1β、IL-18、hs-CRP、TNF-α水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），經(jīng)過治療兩組 IL-1β、IL-18、hs-CRP、TNF-α 呈逐漸下降的趨勢(shì)（P<0.05），觀察組下降幅度大于對(duì)照組（P<0.05）。見表 1。

表1 兩組血清炎癥因子水平比較（x±s）Tab.1 Comparison of serum inflammatory factors between two groups（x±s）

2.2 兩組內(nèi)皮功能指標(biāo)水平比較 采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)方差進(jìn)行比較，兩組治療前NO、6-Keto-PGF-1α、ET-1、TAXB2水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后兩組NO、6-Keto-PGF-1α呈逐漸升高，而ET-1、TAXB2 呈逐漸下降的趨勢(shì)（P<0.05），觀察組變化幅度大于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組內(nèi)皮功能指標(biāo)水平比較（x±s）Tab.2 Comparison of endothelial function between two groups（x±s）

2.3 兩組心血管事件發(fā)生情況比較 觀察組總發(fā)生率7.81%，對(duì)照組總發(fā)生率22.95%，兩組總發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組心血管事件發(fā)生情況比較（x±s）Tab.3 Comparison of cardiovascular events between two groups（x±s） 例（%）

3 討論

中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說認(rèn)為體質(zhì)受先天遺傳和后天環(huán)境雙重影響，但形成之后即有相對(duì)較高穩(wěn)定性，在形態(tài)、功能、代謝等方面存在一定的個(gè)體特異性[6]。不同體質(zhì)對(duì)不同疾病的易感性存在明顯差異，更進(jìn)一步而言，體質(zhì)也會(huì)影響疾病的證候表現(xiàn)[7]，即體質(zhì)影響疾病證型。鑒于此，筆者認(rèn)為應(yīng)重視對(duì)血瘀體質(zhì)的調(diào)理以抑制、延緩血瘀證候的發(fā)生、進(jìn)展，故本研究中不以證型而以中醫(yī)體質(zhì)作為納入標(biāo)準(zhǔn)，后者涵蓋了“血瘀證”發(fā)生者及其高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群，對(duì)這些人群實(shí)施干預(yù)符合中醫(yī)“未病先防”、“已病防變”的理念。

冠心病和高脂血癥都是臨床常見病，尤其血脂代謝異常也是冠心病發(fā)生的主要原因[1]，所以臨床上兩者合并發(fā)病者甚眾。冠心病、高脂血癥的病理生理特點(diǎn)有：冠狀動(dòng)脈灌注不足、血液黏稠度增加、血流動(dòng)力異常、微循環(huán)障礙等[8]，這些與中醫(yī)所謂的“血瘀”有密切的關(guān)系，血瘀即血液運(yùn)行不暢，現(xiàn)代中醫(yī)除保留自身特色外也將這些指標(biāo)引入血瘀體質(zhì)、血瘀證的評(píng)價(jià)體系中[9]。冠心病發(fā)病以及血脂異常影響其發(fā)病的機(jī)制十分復(fù)雜，但炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙是主要環(huán)節(jié)已獲業(yè)內(nèi)公認(rèn)[10]，現(xiàn)認(rèn)為：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化即血管壁的慢性炎癥反應(yīng)疾病，在多種危險(xiǎn)因素作用下觸發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)過程，引起單核細(xì)胞浸潤引起血管內(nèi)皮損傷和功能障礙、泡沫細(xì)胞形成等最終形成動(dòng)脈硬化斑塊，在此過程中炎癥因子進(jìn)一步影響免疫分子吸附、平滑肌細(xì)胞激活等導(dǎo)致細(xì)胞外脂質(zhì)、纖維素等物質(zhì)及壞死物質(zhì)沉積而加速硬化斑塊的進(jìn)展[11]，甚至導(dǎo)致斑塊破裂、脫落而引發(fā)急性心血管事件。本研究中觀察的炎癥因子IL-1β、IL-18、hs-CRP、TNF-α 均參與了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，尤其是后兩者更為密切，它們的表達(dá)水平與冠狀動(dòng)脈病變程度呈正相關(guān)，被認(rèn)為是評(píng)估心血管疾病預(yù)后的可靠指標(biāo)[12]；內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的始發(fā)事件[13]，多種危險(xiǎn)因素引起血管內(nèi)皮損傷及功能障礙使其生理功能削弱，導(dǎo)致脂質(zhì)浸潤、沉積以及平滑細(xì)胞遷移等引發(fā)動(dòng)脈硬化斑塊形成。本研究觀察的NO屬于血管內(nèi)皮依賴性舒張因子；ET-1是引起血管收縮的因子；6-Keto-PGF-1α是擴(kuò)張血管物前列環(huán)素的代謝產(chǎn)物[14]；TAXB2有收縮血管的作用，他們均參與調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能。抑制炎癥反應(yīng)和改善內(nèi)皮功能有效抑制疾病的進(jìn)展[15]，而這些指標(biāo)客觀上也能用于評(píng)價(jià)治療效果。

血府逐瘀湯是治療冠心病的常用方劑，臨床主要在辨證屬血瘀證時(shí)應(yīng)用，本研究將其擴(kuò)大至血瘀體質(zhì)冠心病的調(diào)理中，以圖通過改善患者體質(zhì)而達(dá)到延緩疾病進(jìn)展的目的，具有一定的創(chuàng)新性。方中：桃仁、紅花、川芎、赤芍活血化瘀以除血瘀，當(dāng)歸、生地養(yǎng)血和血使活血不傷血，牛膝、桔梗、枳殼、柴胡理氣、通絡(luò)以利血液運(yùn)行，甘草調(diào)和諸藥。全方共用從活血、化瘀、行氣入手改善血瘀體質(zhì)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[16-17]顯示，該方具有抗炎、抗氧化以及改善微循環(huán)、增加冠狀動(dòng)脈灌注、促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)建立、改善血流變等方面的作用。本研究重點(diǎn)觀察其對(duì)血清炎癥因子和內(nèi)皮功能的影響，結(jié)果顯示：觀察組血清炎癥指標(biāo) IL-1β、IL-18、hs-CRP、TNF-α 下降幅度大于對(duì)照組，提示觀察組抑制血清炎癥明顯優(yōu)于對(duì)照組；觀察組內(nèi)皮功能指標(biāo)NO、6-Keto-PGF-1α上升幅度大于對(duì)照組，而ET-1、TAXB2下降幅度大于對(duì)照組，提示觀察組改善血管內(nèi)皮功能障礙明顯優(yōu)于對(duì)照組，試驗(yàn)表明血府逐瘀湯有明顯的抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)內(nèi)皮功能的作用，且具有可持續(xù)性。

鑒于體質(zhì)狀態(tài)較為穩(wěn)定的特殊性，本研究中嘗試應(yīng)用血府逐瘀湯的療程為2個(gè)月，結(jié)果顯示臨床效果顯著，但是否是最佳應(yīng)用療程還需繼續(xù)研究。

[1] Nelson RH.Hyperlipidemia as a risk factor for cardiovascular disease[J].Primary Care:Clinics in Office Practice,2013,40(1):195-211.

[2] 顧 陽,王振興.危險(xiǎn)因素積分與冠脈病變程度及中醫(yī)證候的相關(guān)性研究——附313例臨床資料[J].江蘇中醫(yī)藥,2016,48(6):30-32.

[3] 李 鷗,徐 浩,高鑄燁,等.1072例冠心病住院患者中醫(yī)證候分布特點(diǎn)的多中心橫斷面研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2011,9(4):385-386.

[4]國際心臟病學(xué)會(huì)和協(xié)會(huì)及WHO命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組.缺血性心臟病命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)[J].中華心血管病雜志,1981,9(1):75.

[5]中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中國成人血脂異常防治指南[S].中華心血管病雜志,2007，35(5):390-409.

[6] 王 琦.中醫(yī)體質(zhì)學(xué)[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,1995:70-74,78,81.

[7] 李明霞,韓繼振,歐陽兵,等.女性血瘀體質(zhì)的影響因素分析[J].中醫(yī)雜志,2015,56(15):1290-1293.

[8] Munshi RP,Joshi SG,Rane BN.Development of an experimental diet model in rats to study hyperlipidemia and insulin resistance,markers for coronary heart disease[J].Indian journal of pharmacology,2014,46(3):270.

[9] 田 松,祁若可,程月招,等.冠心病心血瘀阻證患者不同中醫(yī)體質(zhì)類型與血脂水平的關(guān)系[J].中國中醫(yī)藥信息雜志,2014,21(9):24-26.

[10]Tietge JF.Hyperlipidemia and cardiovascular disease:inflammation,dyslipidemia,and atherosclerosis[J].Current opinion in lipidology 2014,25(1):94-95.

[11]Nikkheslat N,Zunszain PA,Horowitz MA,et al.Insufficient glucocorticoid signaling and elevated inflammation in coronary heart disease patients with comorbid depression[J].Brain,behavior,and immunity,2015,48(23):8-18.

[12]張 銳,葛建軍.四種炎癥因子與冠心病的關(guān)系研究[J].安徽醫(yī)藥,2014,18(4):695-697.

[13]Messner B,Bernhard D.Smoking and cardiovascular disease mechanisms of endothelial dysfunction and early atherogenesis[J].Arteriosclerosis,thrombosis,and vascular biology,2014,34(3):509-515.

[14]Riwanto M,Landmesser U.High density lipoproteins and endothelial functions:mechanistic insights and alterations in cardiovascular disease[J].Journal of lipid research,2013,54(12):3227-3243.

[15]Gandaglia G,Briganti A,Jackson G,et al.A systematic review of the association between erectile dysfunction and cardiovascular disease[J].European urology,2014,65(5):968-978.

[16]邢艷紅.解析血府逐瘀湯治療冠心病、心絞痛、風(fēng)濕性心臟病、婦科疾病等臨床功效[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2014,11(4):141-142.

[17]張 英,姜紅霞,袁光華,等.血府逐瘀湯治療冠心病患者46例臨床分析[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2015,11(9):101-102.