紀(jì)榮浪

福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)B門第三醫(yī)院腫瘤科，福建廈門 361100

肺癌發(fā)病率逐年上升，并居全球人類癌癥死亡首位。其中非小細(xì)胞肺癌約占總肺癌75%～80%，確診多已晚期，中位生存期僅10個(gè)月[1-3]。對(duì)于晚期復(fù)發(fā)性肺腺癌，可選藥物更少。多靶點(diǎn)抗葉酸化療藥物培美曲塞（pemetrexed）自2004年8月經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于晚期NSCLC二線治療以來，顯示良好療效，已逐漸成為晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗癌NSCLC的一二線治療[4]。該院2013年1月—2016年12月應(yīng)用培美曲塞單藥化療方案（Pemetrexed as single agent）或聯(lián)合鉑類藥物方案（Pemetrexed platinum-based regimen）治療168例多程治療失敗晚期復(fù)發(fā)性肺腺癌，取得一定近期療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診，并經(jīng)多程治療 （化療2個(gè)方案以上）失敗的晚期復(fù)發(fā)性肺腺癌患者；②有可測(cè)量的臨床觀察指標(biāo)，肝腎功能及血象正常，近4周內(nèi)未做過其他抗腫瘤治療；③ECOG評(píng)分≤1分；④培美曲塞單藥/聯(lián)合方案1個(gè)周期或以上評(píng)價(jià)療效（1～6個(gè)周期）。患者或者家屬簽署知情同意書，同時(shí)該次研究流程經(jīng)過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：化療結(jié)束后未能進(jìn)行腫瘤相關(guān)影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)療效。

整群福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)B門第三醫(yī)院收治晚期復(fù)發(fā)性肺腺癌患者168例給予培美曲塞單藥/聯(lián)合化療，其中33例化療后未行影像復(fù)查（其中27例化療1周期，5例化療2周期，1例化療4周期），故予剔除。最終符合條件者135例：男70例，女65例；年齡28～76歲，平均年齡（54.13±10.94）歲。既往接受2個(gè)化療方案者68例，3個(gè)方案者43例，4個(gè)及以上方案者24例。

1.2 化療方案

單藥方案：培美曲塞（國(guó)藥準(zhǔn)字 H20090135）500 mg/m2iv，第1天，每3周為1個(gè)周期。聯(lián)合方案：培美曲塞500 mg/m2+洛鉑35 mg/m2（國(guó)藥準(zhǔn)字：H20080359）（或奧沙利鉑 130 mg/m2）（國(guó)藥準(zhǔn)字：H20000337） 第 1天，每3周為1個(gè)周期。培美曲塞治療前1周開始，口服補(bǔ)充葉酸（國(guó)藥準(zhǔn)字：H20044918）400 μg/d，直至治療結(jié)束；肌肉注射維生素B121 mg，每9周重復(fù)1次，直至最后1個(gè)治療周期結(jié)束后3周。用藥前1 d、當(dāng)天和第2天口服地塞米松（國(guó)藥準(zhǔn)字：H35020317）3.75 mg，2次/d。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，分為：CR(完全緩解)，PR(部分緩解)，SD(疾病穩(wěn)定)，PD(疾病進(jìn)展)。 CR+PR=ORR為總反應(yīng)率，CR+PR+SD=DCR為疾病控制率[5]。不良反應(yīng)按WHO化療藥物毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判定為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)：組間比較計(jì)數(shù)資料采用Pearson χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用成組t檢驗(yàn)；化療周期數(shù)與RECIST應(yīng)答關(guān)系采用Kendall相關(guān)檢驗(yàn)；療效預(yù)測(cè)因素采用多項(xiàng)Logistic回歸分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)均為雙側(cè)α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

單藥組81例：男性45例，女性36例；平均年齡（56.28±11.28）歲。 聯(lián)合組 54例：男性 25例，女性 29例；平均年齡（50.91±9.65）歲。單藥組年齡高于聯(lián)合組（P=0.005），而性別構(gòu)成差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.292）。

2.2 近期療效

單藥組PR17例，SD38例，PD26例；聯(lián)合組PR14例，SD24例，PD16例，兩組均無CR病例。單藥組與聯(lián)合組在 ORR 分別為 21.0%、25.9%（P=0.157 2），DCR 分別為67.9%、70.4%（P=0.761 4），兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 培美曲塞單藥方案與聯(lián)合方案對(duì)于晚期復(fù)發(fā)性肺腺癌療效比較

2.3 療效影響因素分析

Kendall相關(guān)分析顯示化療周期數(shù)與腫瘤應(yīng)答有關(guān)，化療周期越多，療效越好（tau-b=-0.392,P=0.000）。多因素分析（多項(xiàng)Logistic回歸分析）顯示性別、年齡、化療方案、化療周期中，只化療周期與療效相關(guān) （χ2=38.66，P=0.000），與單因素分析一致。

2.4 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)以骨髓抑制、肝腎功能損害、胃腸道反應(yīng)常見，均在Ⅰ～Ⅱ度。單藥組與聯(lián)合組在造血系統(tǒng)毒性與非造血系統(tǒng)毒性比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 培美曲塞單藥/聯(lián)合方案治療晚期復(fù)發(fā)性肺腺癌不良反應(yīng)觀察[n（%）]

3 討論

作為新一代抗代謝藥物，培美曲塞與甲氨蝶呤氟尿嘧啶等經(jīng)典抗代謝藥物抗癌機(jī)理相似，均作用于葉酸依賴性代謝途徑，但與后兩者的單一靶點(diǎn)不同，培美曲塞為多靶點(diǎn)抗葉酸藥物，能夠明顯抑制葉酸依賴性輔酶包括胸苷酸合成酶（TS）、二氫葉酸還原酶（DHFR）與甘氨酰胺核苷甲酰基轉(zhuǎn)移酶（GARFT）的活性，對(duì)氨基咪唑羧酰胺核苷甲酰基轉(zhuǎn)移酶（AICARFT）也有一定的抑制作用。通過對(duì)嘌呤胸腺嘧啶核苷生物合成路徑關(guān)鍵酶的多靶點(diǎn)抑制，培美曲塞使其合成減少，從而影響腫瘤細(xì)胞DNA合成，抑制細(xì)胞增殖。因其抗癌活性強(qiáng)，不易耐藥，且與其他抗葉酸類藥物也無交叉耐藥，培美曲塞臨床應(yīng)用日益廣泛。2011年美國(guó)臨床癌癥學(xué)會(huì)修正Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌化療指南并推薦如下[6]：①一線化療：鉑類聯(lián)合三代細(xì)胞藥物培美曲塞可望延長(zhǎng)生存（A4）；對(duì)于非鱗癌非小細(xì)胞肺癌患者，一線細(xì)胞毒藥物化療4周期后腫瘤穩(wěn)定或有應(yīng)答，立即給予培美曲塞單藥化療（A6）。②二線化療：培美曲塞可用于鉑類一線化療期間/后進(jìn)展的晚期NSCLC且PS良好患者（B1）。

該研究病例均為多程治療后失敗肺腺癌患者，分期較晚，故無論培美曲塞單藥抑或聯(lián)合鉑類化療方案，總應(yīng)答率均低于30%，但疾病控制率較高，療效肯定。JMEI7Ⅲ期多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示培美曲塞單藥二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌總有效率僅有9.1%，低于該研究結(jié)果，分析原因考慮如下：①該研究剔除病例中，多因化療1周期后自覺無效（咳嗽、咳痰、咯血、胸悶、胸痛等癥狀未見改善）即予中斷，可能存在選擇偏倚；②鑒于培美曲塞對(duì)于非鱗癌非小細(xì)胞肺癌療效好于肺鱗癌[7-9]，在該研究中化療對(duì)象均為肺腺癌患者，而JMEI研究中肺腺癌只占54.4%，致使兩研究ORR差異顯著。在韓金娣等[10]專家的研究中，對(duì)培美曲塞的效果予以分析，結(jié)果數(shù)據(jù)顯示，48例患者PFS為5個(gè)月，1年的生存率達(dá)到70%。這也證實(shí)和該文數(shù)據(jù)的相似性。

與文獻(xiàn)報(bào)道相仿[1]，該研究發(fā)現(xiàn)培美曲塞毒副反應(yīng)輕微，僅為Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)或肝腎功能損害，兩組均無治療相關(guān)性中斷病例[11-12]，提示培美曲塞的良好耐受性[13]。

該研究RECIST腫瘤應(yīng)答預(yù)測(cè)因素研究結(jié)果如下：?jiǎn)我蛩丶岸嘁蛩胤治霭l(fā)現(xiàn)化療周期與療效正性相關(guān)，提示化療1個(gè)周期后腫瘤即使暫無應(yīng)答，可不急于停藥，繼續(xù)原方案有望出現(xiàn)緩解。腫瘤化療效差原因眾多，腫瘤耐藥最為重要，故藥物基因?qū)W已成為近年腫瘤化療療效預(yù)測(cè)研究熱點(diǎn)。就培美曲塞耐藥而言，目前認(rèn)為腫瘤組織胸苷酸合成酶（TS）表達(dá)水平與化療敏感呈負(fù)相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)肺腺癌療效的獨(dú)立指標(biāo)[9]。

綜上所述，培美曲塞單藥或聯(lián)合鉑類藥物治療多程治療失敗晚期肺腺癌患者，療效肯定，毒性較小。隨著化療敏感研究進(jìn)一步深入，個(gè)體化治療將使更多晚期肺腺癌患者受益于培美曲塞。

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