昝桂影 孫 翔 李慶林 劉景根

1. 中國科學(xué)院上海藥物研究所，上海，201203，中國

2. 安徽中醫(yī)藥大學(xué)，合肥，230000，中國

世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，西方人一生罹患抑郁癥概率高達16.9%，抑郁癥每年消耗歐洲國家1%的國內(nèi)生產(chǎn)總值［1］。我國約有超過50%的人處于心理亞健康狀態(tài)［2］。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國15歲以上人口中，各類精神疾病患者人數(shù)超過1億人，其中多數(shù)是抑郁癥、自閉癥等精神障礙或心理行為障礙患者［3］，給我國人民的身體健康和經(jīng)濟發(fā)展帶來了沉重的負擔。由于抑郁癥發(fā)病的復(fù)雜性，現(xiàn)在仍然不清楚抑郁發(fā)病的機制，探索抑郁發(fā)病的機制進而研發(fā)有效的治療藥物已經(jīng)成為當下急需解決的問題。

內(nèi)源性阿片系統(tǒng)是參與應(yīng)激之后情感和行為反應(yīng)的重要媒介，主要包括內(nèi)啡肽、腦啡肽和強啡肽及其受體μ，δ和κ阿片受體。激動μ阿片受體和δ阿片受體能夠提升情緒，激動κ阿片受體卻會引起焦躁不安和抑郁樣行為等負性情緒［4-5］。當接受持續(xù)性的神經(jīng)信號時，強啡肽由致密突觸囊泡釋放，作用于κ阿片受體。κ阿片受體激活產(chǎn)生負性情緒與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)κ激活參與介導(dǎo)應(yīng)激和抑郁［6］。強啡肽可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮，影響學(xué)習(xí)、認知，傷害感受和內(nèi)分泌功能［7-8］。當給予κ阿片受體拮抗劑或者當κ阿片受體和強啡肽原敲除時，應(yīng)激引起的強迫游泳不動時間升高可以被阻斷［9-10］，提示強啡肽/κ阿片受體介導(dǎo)應(yīng)激引起的抑郁樣行為。這些抗抑郁行為在重復(fù)的應(yīng)激刺激中尤其明顯，說明κ 阿片受體介導(dǎo)應(yīng)激行為的放大和敏化。

1 強啡肽/κ阿片受體系統(tǒng)和應(yīng)激

κ阿片受體是一種G蛋白耦聯(lián)受體，主要通過抑制腺苷酸環(huán)化酶及電壓門控鈣通道，激活電壓門控鉀通道降低突觸傳遞。κ阿片受體主要存在三種亞型（κ1、κ2、κ3），廣泛分布于大腦、脊髓和痛覺神經(jīng)元［11］。腦室和系統(tǒng)給予特異性κ阿片受體激動劑能夠產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛效果，提示激活中樞κ阿片受體可以產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。遺憾的是，κ阿片受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的具體部位目前還沒有細致的研究。早在1962年，我國藥理學(xué)家鄒岡和張昌紹先生便發(fā)現(xiàn)中央導(dǎo)水管灰質(zhì)是發(fā)揮阿片類物質(zhì)鎮(zhèn)痛作用的重要腦區(qū)［12］，Wang等發(fā)現(xiàn)κ阿片受體在中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)區(qū)（periaqueductal gray，PAG）大量表達［11］，因此，推測κ阿片受體也有可能通過PAG腦區(qū)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。揭示κ阿片受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的腦區(qū)，從而研發(fā)該腦區(qū)特異性激活κ阿片受體的藥物，為將來開發(fā)低副作用的鎮(zhèn)痛藥物提供思路。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激是導(dǎo)致抑郁的重要因素［13］，急性和慢性應(yīng)激可以激活下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸，促 進 下 丘腦室旁核的神經(jīng)元分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（corticotrophin releasing factor，CRF），CRF 促 進 垂 體前葉促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic-hormone，ACTH）釋放，促進腎上腺皮質(zhì)釋放糖皮質(zhì)激素，進而促進神經(jīng)肽在周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的釋放。強啡肽信號通路和HPA軸在應(yīng)激中存在相互協(xié)同作用，CRF和持續(xù)的應(yīng)激環(huán)境引起κ阿片受體在背側(cè)中縫核（dorsal raphe nucleus，DRN），杏 仁 核（amygdala），海 馬（hippocampus），腹 側(cè) 被 蓋 區(qū)（ventral tegmental area，VTA）和伏隔核（nucleus accumbens，NAc）的激活。Land等發(fā)現(xiàn)強啡肽基因敲除或者κ阿片受體拮抗可以阻斷CRF引起的煩躁不安，提示κ阿片受體參與調(diào)節(jié)應(yīng)激［14］。應(yīng)激和κ阿片受體激動時，CRF引起的κ阿片受體磷酸化和谷氨酸脫羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD），膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic portein，GFAP） 和 色 氨 酸 羥 化 酶（tryptophan hydroxylase，TPH）產(chǎn)生共定位［14-15］，說明κ阿片受體可能參與調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能神經(jīng)元，星形膠質(zhì)細胞和5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能神經(jīng)元的信號傳導(dǎo)。

Reyes等發(fā)現(xiàn)杏仁核腦區(qū)CRF和強啡肽可以共定位，提示CRF可能調(diào)控強啡肽的表達［16］。Bruchas 等發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室給予CRF可以降低實驗動物在高架十字迷宮開放臂的時間，并能引起實驗動物杏仁核基底外側(cè)核（basal nucleus of the amygdala，BLA）腦區(qū)κ阿片受體激活，腦室給予CRF受體1（corticotropin-releasing factor receptor 1，CRF-R1）拮抗劑可以阻斷 CRF 引起的焦慮行為，而CRF受體2（corticotropin-releasing factor receptor 2，CRF-R2）拮抗劑則不能，BLA 腦區(qū)給予Norbinaltorphimine（norBNI）可以阻斷CRF引起的焦慮行為，提示CRF通過激活CRF-R1激活BLA腦區(qū)κ阿片受體從而引起焦慮行為［17］。

除 CRF-R1受體外，CRF-R2對強啡肽 /κ阿 片受體系統(tǒng)也存在調(diào)控作用［18］，杏仁中央核（central amygdaloid nucleus，CeA） CRF受體激活和急性酒精攝入可以增加CeA腦區(qū)強啡肽水平，且可以被CRF-R2拮抗劑阻斷，CRF-R1受體則不能［19］。Land等發(fā)現(xiàn)腦室給予CRF引起的條件位置厭惡可以被κ阿片受體拮抗所阻斷，CRF-R2拮抗劑可以阻斷CRF引起的條件位置厭惡，而CRF-R1阻斷則不能，CRF-R1敲除的實驗動物不能產(chǎn)生U50，488H引起的條件位置厭惡［14］。

GABA是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，GABA 受體興奮劑通常具備抗焦慮作用［20］。Kang-Park 等通過腦片膜片鉗發(fā)現(xiàn)，敲除κ阿片受體或者給予κ阿片受體拮抗劑norBNI可以強化CRF對GABA能神經(jīng)元抑制性微突觸后電流（miniature inhibitory postsynaptic potential，mIPSC）的增強效果，CRF-R1拮抗劑可以阻斷norBNI對mIPSC的增強效果，而CRF-R2不能阻斷［21］。由這些研究，推測κ阿片受體拮抗劑通過增強GABA能神經(jīng)元的抑制性突觸后傳遞調(diào)控焦慮行為。但是Kang-Park 等同時發(fā)現(xiàn)，離體腦片給予外源性CRF可以增加GABA能神經(jīng)元的抑制性突觸后傳遞，但是CRF卻可以引起焦慮樣行為，這和苯二氮類通過增強GABA能神經(jīng)元抑制性突觸后傳遞發(fā)揮抗焦慮作用相矛盾，這種不同可能源于CRF的劑量差異，如適當?shù)膽?yīng)激刺激（CRF水平升高）可以增加動力，而較強的應(yīng)激卻能引起焦慮反應(yīng)，以后研究可以從CRF對GABA能神經(jīng)傳遞的作用出發(fā)來探究不同程度的應(yīng)激可以引起動力增加或引起焦慮反應(yīng)的機制。Bruchas 等發(fā)現(xiàn)應(yīng)激引起κ阿片受體激活介導(dǎo)應(yīng)激引起的厭惡情緒，應(yīng)激引起的κ阿片受體磷酸化可以和GABA能神經(jīng)元標記物GAD產(chǎn)生共標，這項研究側(cè)面支持了κ阿片受體可以調(diào)節(jié)GABA能神經(jīng)元的抑制性突觸后傳遞［15］。

目前，CRF調(diào)控強啡肽/κ阿片受體系統(tǒng)的分子機制仍不清楚，CRF是直接引起強啡肽釋放激活κ阿片受體還是通過中間分子進行調(diào)控的，還沒有相關(guān)的文獻報道。CRF受體是一種G蛋白耦聯(lián)受體，通過有絲分裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）激活轉(zhuǎn)錄因子，進而介導(dǎo)相關(guān)蛋白或者多肽的表達。因此，推測CRF可能通過蛋白激酶激活環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）引起強啡肽原的轉(zhuǎn)錄表達增加，強啡肽A表達增加，激活κ阿片受體從而引起行為變化，這個推斷還需要具體的實驗驗證。將來的研究也可以圍繞強啡肽/κ阿片受體是否能夠調(diào)節(jié)CRF系統(tǒng)展開，探索CRF系統(tǒng)和強啡肽/κ阿片受體相互作用發(fā)揮機體應(yīng)激反應(yīng)的具體機制。

2 κ阿片受體的外源性配體調(diào)控抑郁行為研究現(xiàn)狀

在動物行為上主要通過強迫游泳（forced swim test，F(xiàn)ST），懸尾實驗（tail suspension test，TST）及顱內(nèi)自身刺激（intracranial self-stimulation，ICSS）進行實驗動物抑郁行為的評價。強迫游泳和懸尾實驗是利用實驗動物在極端環(huán)境中停止掙扎的時間判斷實驗動物是否發(fā)生抑郁，實驗動物的不動時間越長，抑郁水平越高。ICSS是一種操作性行為范式，在該實驗中，實驗動物學(xué)會提供簡短的電脈沖到自己的大腦的特定獎賞區(qū)域（包括外側(cè)下丘腦，內(nèi)側(cè)前腦，腹側(cè)被蓋區(qū)等）。在ICSS程序中，升高ICSS閾值反映了刺激對獎賞效應(yīng)的減弱，即快感缺失，而降低ICSS閾值表明刺激對獎賞效應(yīng)的增強。大多數(shù)濫用藥物刺激可以降低ICSS閾值，而包括抑郁在內(nèi)的負性情緒可以升高ICSS閾值。

目前，常用的κ阿片受體激動劑包括U50，488H、U69593和Salvinorin A等，拮 抗 劑 包 括norBNI、JDTic、GNTI和LY2456302等，κ拮抗劑相對長效。κ阿片受體外源性配體在抑郁樣行為中的作用近年來被廣泛研究（Tab.1）。研究發(fā)現(xiàn)，腹腔給予κ激動劑Salvinorin A能夠增加實驗動物在ICSS測試上的閾值，并且增加大鼠在強迫游泳中的不動時間［22-23］。在雄性動物中，系統(tǒng)給予κ阿片受體激動劑U50，488H可以劑量依賴的引起快感缺失癥狀，但是在雌性動物中，這一現(xiàn)象并不明顯［24］，提示κ激動劑對抑郁樣行為的調(diào)控存在性別差異。另有個別研究發(fā)現(xiàn)激動κ阿片受體可以發(fā)揮抗抑郁作用，Harden等發(fā)現(xiàn)κ阿片受體激動劑Salvinorin A可以阻斷慢性應(yīng)激引起的快感缺失［25］，王等研究發(fā)現(xiàn)κ阿片激動劑和μ部分激動劑ATPMET可以發(fā)揮抗抑郁和抗焦慮的作用［26-27］。這和大多數(shù)研究結(jié)果存在矛盾，需要進一步探索其機制。κ阿片受體拮抗劑可以阻斷抑郁樣行為，系統(tǒng)給予norBNI可以阻斷社交應(yīng)激失敗引起的抑郁樣行為［28］。初生小鼠暴露于利他林引起實驗動物產(chǎn)生蔗糖偏愛減少和強迫游泳不動時間升高的抑郁樣行為，伴隨給予U50，488H可以加劇抑郁樣行為，拮抗劑norBNI可以阻斷抑郁樣行為［29］。

Tab.1 The role of κ ligands and gene knockout approach on animal depression model

以丁丙諾啡為代表的阿片受體部分激動劑近年來得到越來越多的關(guān)注，丁丙諾啡是一種κ阿片受體拮抗劑，μ阿片受體部分激動劑。動物實驗顯示，丁丙諾啡可以明顯降低強迫游泳不動時間［30］，臨床實驗顯示丁丙諾啡在傳統(tǒng)抗抑郁藥物治療無效的抑郁治療中顯示非常有希望的前景。Callaghan等發(fā)現(xiàn)κ阿片受體部分激動劑3CS-nalmefene可以明顯阻斷炎癥因子引起的抑郁樣行為［31］。Almatroudi等發(fā)現(xiàn)新型κ/μ受體混合型拮抗劑BU10119可以降低實驗動物在強迫游泳實驗中的不動時間［32］。這些研究說明阿片受體混合型拮抗/激動劑在抗抑郁藥物的開發(fā)中相對更有優(yōu)勢，可以作為將來抗抑郁藥物開發(fā)努力的方向。

3 κ阿片受體參與調(diào)控谷氨酸及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)

谷氨酸是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在腦組織中的濃度大約在8～10 mmol·kg-1，顯著高于單胺類遞質(zhì)（以μmol·kg-1計量），臨床研究顯示，抑郁癥患者中谷氨酸類神經(jīng)遞質(zhì)傳遞出現(xiàn)異常［38］。近年來，谷氨酸遞質(zhì)系統(tǒng)成為抗精神類藥物研發(fā)的重要靶點［39］，以克他命為代表的N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體拮抗劑在治療抑郁中療效顯著，與傳統(tǒng)的抗抑郁藥物相比，克他命發(fā)揮藥效更迅速。克他命引起谷氨酸遞質(zhì)的大量釋放，增加谷氨酸遞質(zhì)傳遞，這可能是其發(fā)揮快速抗抑郁作用的機制［40］。研究表明，強啡肽/κ 阿片受體系統(tǒng)參與調(diào)控谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，腦片電生理表明，U69593孵育伏隔核腦片可以降低該區(qū)域的谷氨酸釋放［41］。Tejeda等發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)前額葉皮層（medial frontal cortex，mPFC）給予U69593可以抑制BLA到PFC的谷氨酸能神經(jīng)投射，并且該效應(yīng)可被norBNI阻斷，進一步研究表明mPFC腦區(qū)給予norBNI可以發(fā)揮抗焦慮作用［42］。鑒于之前研究發(fā)現(xiàn)BLA腦區(qū)κ 阿片受體介導(dǎo)應(yīng)激引起的焦慮行為，因此推測κ阿片受體可能通過影響B(tài)LA至mPFC的谷氨酸神經(jīng)投射發(fā)揮對焦慮行為的作用，需要進一步研究。Crowley等發(fā)現(xiàn)腦片給予κ激動劑U69593可以抑制BLA至終紋床核（bed nucleus of the striatal terminalis，BNST）的興奮性神經(jīng)投射，光遺傳激活κ阿片受體可以抑制谷氨酸的釋放［43］。強啡肽/κ阿片受體參與谷氨酸重攝取的調(diào)控，在體外培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中，κ阿片受體激動劑U50，488H可以顯著增加興奮性轉(zhuǎn)運蛋白3（excitatory amino acid transporter 3，EAAT3）的表達［44］。κ阿片受體和谷氨酸轉(zhuǎn)運體 1（glutamate transporter 1，GLT1）在神經(jīng)膠質(zhì)細胞中均廣泛存在，但是κ阿片受體對GLT1表達的調(diào)控目前仍不清楚，強啡肽/κ阿片受體系統(tǒng)對于谷氨酸遞質(zhì)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)的行為學(xué)意義還沒有得到闡明。

5-HT、多巴胺（dopamine，DA）和去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）等單胺類遞質(zhì)是經(jīng)典的抗抑郁藥物作用的靶點。5-HT再攝取抑制劑（serotonin specific reuptake inhibitors，SSRIs）是目前抑郁癥治療的一線用藥，如氟西汀、帕羅西汀等。SSRIs通過抑制突觸前膜對5-HT的再攝取，提高突觸間隙內(nèi)5-HT 的濃度，從而增強5-HT能神經(jīng)元功能［45］。當抑郁、焦慮發(fā)生時，強啡肽和κ阿片受體在中腦邊緣區(qū)域表達升高，包括中腦多巴胺系統(tǒng)（VTA，PFC）、5-HT能和NE能神經(jīng)系統(tǒng)、杏仁核、海馬和下丘腦。Tao 和Auerbach發(fā)現(xiàn)背側(cè)中縫核腦區(qū)給予U50，488H可以降低該腦區(qū)5-HT的含量［46］，Zakharova發(fā)現(xiàn)，5-HT 敲除可以阻斷 U69593對可卡因引起的自發(fā)活動變化的調(diào)控［47］，提示5-HT系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)U69593引起的行為變化。除影響5-HT釋放外，強啡肽/κ阿片受體更能影響5-HT重攝取。Sundaramurthy等發(fā)現(xiàn)，在大鼠紋狀體及轉(zhuǎn)入5-HT轉(zhuǎn)運體（serotonin transporter，SERT）的 EM4細胞上，κ激動劑預(yù)處理能夠明顯降低SERT在細胞膜上的表達，促進SERT從膜上到胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運，進而降低SERT的重攝取功能［48］。我們認為這是κ激動劑發(fā)揮促抑郁樣作用的機制。κ阿片受體對SERT功能上的調(diào)控具有行為學(xué)意義，Schindler等發(fā)現(xiàn)，當應(yīng)激發(fā)生時，腹側(cè)紋狀體κ阿片受體激活引起SERT的上膜，增加5-HT的重攝取，當SERT敲除時，κ激動劑引起的條件位置厭惡不能形成，提示κ阿片受體可以通過調(diào)控5-HT信號通路而影響負性情緒［49］。

Fuentealba等發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)持續(xù)性的κ阿片受體激活可以增加mPFC的DA釋放［50］，Chudapongse等發(fā)現(xiàn)κ激動劑U50，488H可以增加PC12細胞中DA的釋放，對于DA重攝取的增加更加明顯［51］。Salvinorin A可以增強DA轉(zhuǎn)運體（dopamine transporter，DAT）的活性，降低SERT的活性，對于NE轉(zhuǎn)運體（NE transporter，NET）沒有影響［52］。Abraham 等發(fā)現(xiàn)強迫游泳應(yīng)激和κ激動劑U50，488H通過激活DA能神經(jīng)元上的κ阿片受體發(fā)揮行為抑制作用［53］。激動藍斑κ阿片受體可以增強可卡因引起條件位置偏愛，但是當同時給予NE受體拮抗劑時，該作用即被阻斷，說明κ阿片受體通過調(diào)節(jié)去甲腎上腺素系統(tǒng)而調(diào)控成癮行為［54］。

4 與κ阿片受體調(diào)控抑郁行為相關(guān)的腦區(qū)

4.1 κ阿片受體在杏仁核腦區(qū)中的作用

在抑郁患者中，杏仁核發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能上的改變。研究顯示，抑郁患者杏仁核體積明顯小于健康人群［55］，且杏仁核對于獎賞刺激的反應(yīng)下降［56］。Stuber等發(fā)現(xiàn)杏仁核至伏隔核的興奮性神經(jīng)投射介導(dǎo)獎賞效應(yīng)［57］。Knoll等發(fā)現(xiàn)條件化恐懼可以增加杏仁核BLA腦區(qū)的κ阿片受體在mRNA水平上的表達，BLA腦區(qū)給予拮抗劑norBNI可以降低實驗動物的條件化恐懼，并能降低實驗動物在高架十字迷宮模型開放臂的時間［58］，說明杏仁核（BLA和CeA腦區(qū)）強啡肽/κ阿片受體可以調(diào)控焦慮行為。Bruchas等發(fā)現(xiàn)杏仁核強啡肽/κ阿片受體系統(tǒng)介導(dǎo)CRF引起的焦慮樣行為［19］。Nygard等發(fā)現(xiàn)BLA腦區(qū)κ阿片受體激活介導(dǎo)應(yīng)激引起的尼古丁復(fù)吸［59］。由于成癮，焦慮和抑郁的發(fā)生密切相關(guān)，杏仁核腦區(qū)在抑郁發(fā)生時出現(xiàn)功能和結(jié)構(gòu)上的變化，推測杏仁核腦區(qū)強啡肽/κ阿片受體可能調(diào)控抑郁行為，值得進一步研究。

4.2 κ阿片受體在海馬中的作用

海馬是介導(dǎo)應(yīng)激反應(yīng)的重要腦區(qū)，抑郁患者的海馬與健康人群相比明顯變小。海馬皮質(zhì)醇類信號傳遞在HPA軸應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，長時間的皮質(zhì)醇信號激活引起海馬損傷，包括樹突衰退，神經(jīng)元再生降低、神經(jīng)可塑性降低［60-61］。 阿片受體在海馬中廣泛存在［62］，在海馬腦區(qū)，急性強啡肽釋放可以降低突觸傳遞和長時程增強［63］。Shirayama 等發(fā)現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)如強迫游泳、足底電擊可以增加海馬的強啡肽水平，海馬核團給予拮抗劑norBNI可以降低實驗動物在習(xí)得性無助抑郁模型中的失敗次數(shù)［64］。在行為測試中，海馬CA3腦區(qū)給予激動劑引起實驗動物在水迷宮和條件化恐懼模型中的記憶損害［65］。重復(fù)性的應(yīng)激刺激引起實驗動物產(chǎn)生記憶缺陷，并且可以被κ阿片受體拮抗劑norBNI和強啡肽原敲除所阻斷［66］。

4.3 κ阿片受體與中腦DA系統(tǒng)

κ阿片受體在腹側(cè)被蓋區(qū)及其投射腦區(qū)伏隔核中均大量表達。中腦DA系統(tǒng)注射U50，488H可以引起條件位置厭惡［67］。重復(fù)給予精神類藥物戒斷之后伴隨CREB和強啡肽水平增加及負性情緒的產(chǎn)生［68-69］。輕微的應(yīng)激反應(yīng)可以增加伏隔核DA水平，但是持續(xù)性的應(yīng)激反應(yīng)卻可以降低中腦DA水平［70］，系統(tǒng)或者NAc核團給予κ阿片受體激動劑引起伏隔核腦區(qū)DA的降低。中腦DA系統(tǒng)是調(diào)控獎賞效應(yīng)的重要環(huán)路［71］，伏隔核DA的釋放和藥物獎賞及自然獎賞關(guān)系密切，我們推測κ阿片受體引起的伏隔核 DA傳遞降低可能參與快感缺失。昝等發(fā)現(xiàn)慢性嗎啡長期戒斷可以引起實驗動物蔗糖偏好降低和強迫游泳不動時間升高，伴隨小鼠伏隔核腦區(qū)強啡肽表達增高，伏隔核腦區(qū)給予κ拮抗劑norBNI可以阻斷嗎啡戒斷引起的抑郁樣行為［72］。

5 κ阿片受體參與抑郁樣行為的機制研究

5.1 介導(dǎo)強啡肽抑郁樣作用的上游分子

Carlezon 等發(fā)現(xiàn)大鼠伏隔核腦區(qū)CREB過表達引起實驗動物對可卡因獎賞效應(yīng)的反應(yīng)降低伴隨該腦區(qū)強啡肽的表達量升高，伏隔核腦區(qū)給予norBNI可以阻斷CREB過表達引起的可卡因獎賞效應(yīng)降低，提示CREB誘導(dǎo)強啡肽的表達，進而影響可卡因的獎賞效應(yīng)［73］。伏隔核過表達CREB可以增加實驗動物在強迫游泳實驗中的不動時間，并且可以被伏隔核腦區(qū)給予κ阿片受體拮抗劑norBNI阻斷［74］。Muschamp等發(fā)現(xiàn)伏隔核腦區(qū)CREB過表達引起實驗動物在ICSS上的閾值升高，相反降低CREB可以升高實驗動物在ICSS上的閾值，伏隔核腦區(qū)過表達CREB可以降低蔗糖攝入量，轉(zhuǎn)入mCREB可以增加蔗糖攝入量。伏隔核腦區(qū)給予κ阿片受體激動劑U50，488H同樣可以引起快感缺失，提示伏隔核CREB介導(dǎo)強啡肽表達增加通過激活κ阿片受體發(fā)揮快感缺失作用［75］。Chartoff等發(fā)現(xiàn)臨床抗抑郁藥物去甲丙咪嗪可以顯著降低應(yīng)激引起的伏隔核腦區(qū)強啡肽原的轉(zhuǎn)錄和CREB激活［76］，進一步驗證了CREB通過調(diào)控強啡肽轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)抑郁樣行為。McCarthy等發(fā)現(xiàn)，藥物刺激引起紋狀體CREB絲氨酸133位點磷酸化增強，進而增強CREB對于強啡肽原CRE應(yīng)答原件的結(jié)合能力，最終引起強啡肽原的轉(zhuǎn)錄激活增加［77］。這項研究揭示了CREB是如何引起強啡肽原的轉(zhuǎn)錄表達增加的，但是目前還不清楚是什么分子引起CREB磷酸化增強，需要進一步研究其具體機制。

5.2 強啡肽/κ阿片受體調(diào)控抑郁樣行為的分子機制研究

給予激動劑后，κ阿片受體激活Gα，Gα和胞內(nèi)的信號分子相互作用，進而影響離子通道，持續(xù)激活κ阿片受體引起G蛋白耦聯(lián)受體激酶3（G protein-coupled receptor kinase 3，GRK3）介導(dǎo)的κ阿片受體磷酸化，招募MAPK家族蛋白［78］。MAPK信號通路調(diào)節(jié)一系列胞內(nèi)反應(yīng)，包括細胞增殖、分化、胚胎形成、細胞凋亡、轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控、離子通道磷酸化、蛋白相互作用［79］。有絲分裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族包含12個不同的基因，其中，氨基末端激酶（Jun N-terminal kinase，JNK）、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）和p38 MAPK的研究比較廣泛。MAPK是細胞應(yīng)激的應(yīng)答分子，對多種刺激反應(yīng)，并通過蛋白相互作用把外界刺激轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號［80］。

重復(fù)強迫游泳刺激引起伏隔核腦區(qū)ERK和CREB 磷 酸 化［81］，κ阿片受體介導(dǎo)的ERK磷酸化在行為上的意義還不明確。王等研究表明，κ激動劑U50，488H對焦慮行為具有雙向調(diào)控的作用，高劑量的U50，488H引起抗焦慮反應(yīng)伴隨外側(cè)中膈核（lateral septal nucleus，LSNs）腦區(qū) ERK 激活，而低劑量的U50，488H引起致焦慮行為，伴隨伏隔核腦區(qū)ERK激活，提示ERK在不同腦區(qū)的激活介導(dǎo)U50，488H對焦慮行為的雙向調(diào)控作用［82］。κ阿片受體介導(dǎo)的p38 MAPK激活的行為學(xué)意義得到廣泛的研究，p38 MAPK在介導(dǎo)環(huán)境壓力和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。Bruchas等發(fā)現(xiàn)AtT-20細胞系及體外培養(yǎng)的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞中，U50，488H通過GRK3及arrestin3分子介導(dǎo)p38激活［83］，應(yīng)激可以激活伏隔核腦區(qū)GABA能神經(jīng)元上的p38 MAPK，腦室給予p38抑制劑SB203580可以阻斷應(yīng)激引起的厭惡反應(yīng)及強迫游泳實驗不動時間的升高［14］。昝等發(fā)現(xiàn)，U50，488H引起實驗動物產(chǎn)生條件位置厭惡，伴隨杏仁核腦區(qū)p38 MAPK 激活，杏仁核腦區(qū)給予p38抑制劑SB203580可以阻斷U50488H引起的條件位置厭惡［84］。當SERT敲除時，脂多糖引起的快感缺失即被抑制，表明SERT介導(dǎo)脂多糖引起的快感缺失［85］。在易感快感缺失的小鼠中，前額葉皮層SERT表達量升高［86］。Bruchas等發(fā)現(xiàn)特異性敲除5-HT能神經(jīng)元的p38α亞基，實驗動物不能形成社交失敗應(yīng)激引起的抑郁樣行為［87］，p38α亞基參與介導(dǎo)應(yīng)激引起的 SERT 轉(zhuǎn)運。Zhu 等發(fā)現(xiàn)p38通過PP2A作用于SERT增加5-HT重攝取［88］，提示強啡肽/κ阿片受體激活p38，通過PP2A作用于SERT，增加5-HT重攝取而發(fā)揮致抑郁作用。

6 總結(jié)和展望

κ阿片受體在抑郁模型中的作用已經(jīng)得到廣泛的研究，如在行為絕望、社交失敗應(yīng)激等模型中發(fā)揮促進抑郁樣效果，激活κ阿片受體引起焦慮行為。κ阿片受體激活可以增加實驗動物在ICSS模型中的閾值，引起快感缺失。但是也有文獻報道κ阿片受體激動劑可以阻斷慢性應(yīng)激引起的快感缺失，在高架十字迷宮模型上發(fā)揮抗焦慮作用。王等發(fā)現(xiàn)高劑量U50，488H引起抗焦慮的行為。這些現(xiàn)象出現(xiàn)并不是偶然的，需要進一步探索這些行為反應(yīng)分歧出現(xiàn)的機制。此外，快感缺失又分為動機型快感缺失和滿足型快感缺失，目前基于κ阿片受體在快感缺失中作用的研究大多是關(guān)于DA系統(tǒng)紊亂引起的動機型快感缺失，但是對于滿足型快感缺失還沒有相關(guān)文獻報道。κ阿片受體介導(dǎo)抑郁的分子機制還有待于進一步研究。激動κ阿片受體所引起的急性反應(yīng)如快感缺失，延遲反應(yīng)如強迫游泳不動值，需要進一步研究激動κ阿片受體之后發(fā)生急性反應(yīng)及延遲反應(yīng)的具體內(nèi)在機制。CREB在海馬和在杏仁核的作用相反，即CREB的作用存在腦區(qū)特異性，那么作為CREB的下游信號分子，強啡肽的功能是否存在腦區(qū)特異性呢，這個問題值得進一步深究，目前這方面的研究不多。κ阿片受體的研究大多集中在中腦DA系統(tǒng)和杏仁核，其作用比較確切。同樣，強啡肽在海馬分布很多，它在海馬中作用的研究大多基于學(xué)習(xí)記憶的缺失，在抑郁相關(guān)模型中的研究還相對較少，值得進一步探索。

［1］ Ronald C Kessler，Evelyn J Bromet. The epidemiology of depression across cultures ［J］. Annu Rev Publi Health，2013，34：119-138.

［2］ 何海然，薛占霞. 抑郁癥相關(guān)發(fā)病機制的研究進展 ［J］. 神經(jīng)藥理學(xué)報，2016，6（2）：20-25.

［3］ 我國精神疾病患者人數(shù)超1億多數(shù)是抑郁癥患者［Z］. 人民日報（2016-10-14），北京。

［4］ George T Taylor，F(xiàn)rancesca Manzella. Kappa opioids，Salvinorin A and major depressive disorder ［J］. Curr Neuropharmacol，2016，14（2）：165-176.

［5］ William A Carlezon，Cecile Beguin，Allison T Knoll，et al.Kappa-opioid ligands in the study and treatment of mood disorders ［J］. Pharmacol Ther，2009，123（3）：334-343.

［6］ Allison T Knoll，William A Carlezon Jr. Dynorphin，stress，and depression ［J］. Brain Res，2010，1314：56-73.

［7］ Bruchas M R，Land B B，Chavkin C. The dynorphin/kappa opioid system as a modulator of stress-induced and proaddictive behaviors ［J］. Brain Res，2010，1314：44-55.

［8］ 謝小虎，周文華，楊國棟. κ阿片受體研究新進展［J］. 中國藥物依賴性雜志，2000，（3）：166-169.

［9］ McLaughlin J P，Marton-Popovici M，Chavkin C. Kappa opioid receptor antagonism and prodynorphin gene disruption block stress-induced behavioral responses ［J］. J Neurosci，2003，23（13）：5674-5683.

［10］ Carr G V，Bangasser DA，Bethea T，et al. Antidepressantlike effects of kappa-opioid receptor antagonists in Wistar Kyoto rats ［J］. Neuropsychopharmacology，2010，35（3）：752-763.

［11］ Wang Yu-jun，Khampaseuth Rasakham，Huang Peng，et al. Sex difference in κ-opioid receptor （KOPR）-mediated behaviors，brain region KOPR level and KOPR-mediated guanosine 5’-O-（3-［35S］thiotriphosphate） binding in the guinea pig ［J］. J Pharmacol Exp Ther，2011，339（2）：438-450.

［12］ 鄒岡，張昌紹. 腦室內(nèi)或腦組織內(nèi)微量注射嗎啡的鎮(zhèn)痛效應(yīng)［J］.生理學(xué)報，1962，25：119-128.

［13］ 李凌江，馬寧. 應(yīng)激和抑郁［J］. 臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2014，1：69-70.

［14］ Benjamin B Land，Michael R Bruchas，Julia C Lemos，et al. The dysphoric component of stress is encoded by activation of the dynorphin kappa-opioid system ［J］. J Neurosci，2008，28（2）：407-414.

［15］ Michael R Bruchas，Benjamin B Land，Megumi Aita，et al. Stress-induced p38 mitogen-activated protein kinase activation mediates kappa-opioid-dependent dysphoria ［J］.J Neurosci，2007，27（43）：11614-11623.

［16］ Beverly A S Reyes，Guy Drolet，E J Van Bockstaele.Dynorphin and stress-related peptides in rat locus coeruleus：contribution of amygdalar efferents ［J］. J Comp Neurol，2008，508（4）：663-675.

［17］ Michael R Bruchas，Benjamin B Land，Julia C Lemos，et al. CRF1-R activation of the dynorphin/kappa opioid system in the mouse basolateral amygdala mediates anxiety-like behavior ［J］. PLoS One，2009，4（12）：e8528.

［18］ Katia Gysling. Relevance of both type-1 and type-2 corticotropin releasing factor receptors in stress-induced relapse to cocaine seeking behavior ［J］. Biochem Pharmacol，2012，83（1）：1-5.

［19］ Minh P Lam，Christina Gianoulakis. Effects of corticotropinreleasing hormone receptor antagonists on the ethanol-induced increase of dynorphin A1-8 release in the rat central amygdala ［J］. Alcohol，2011，45（7）：621-630.

［20］ 龔雪. γ-氨基丁酸對小鼠焦慮樣行為及認知功能的影響［D］.上海：復(fù)旦大學(xué)，2013.

［21］ Kang-Park M，Kieffer B L，Roberts A J，et al. Interaction of CRF and kappa opioid systems on GABAergic neurotransmission in the mouse central amygdala ［J］. J Pharmacol Exp Ther，2015，355（2）：206-211.

［22］ William A Carlezon，Cecile Béguin，Jennifer A DiNieri ，et al. Depressive-like effects of the kappa-opioid receptor agonist salvinorin A on behavior and neurochemistry in rats ［J］. J Pharmacol Exp Ther，2006，316（1）：440-447.

［23］ Stephanie R Ebner，Mitchell F Roitman，David N Potter，et al. Depressive-like effects of the kappa opioid receptor agonist salvinorin A are associated with decreased phasic dopamine release in the nucleus accumbens［J］. Psychopharmacology （Berl），2010，210（2）：241-252.

［24］ Shayla E Russell，Anna B Rachlin，Karen L Smith，et al.Sex differences in sensitivity to the depressive-like effects of the kappa opioid receptor agonist U-50488 in rats ［J］.Biol Psychiatry，2014，76（3）：213-222.

［25］ Mitch Harden，Staci E Smith，Jennifer A Niehoff，et al.Antidepressive effects of the kappa-opioid receptor agonist salvinorin A in a rat model of anhedonia ［J］. Behav Pharmacol，2012，23（7）：710-715.

［26］ Wang Qian，Long Yu，Hang Ai，et al. The anxiolytic- and antidepressant-like effects of ATPM-ET，a novel κ agonist and μ partial agonist，in mice ［J］. Psychopharmacology（Berl），2016，233（12）：2411-2418.

［27］ 龍玉. ATPM-ET的抗焦慮、抗抑郁作用評價及機制研究［D］. 大連：大連醫(yī)科大學(xué)，2016.

［28］ Jay P McLaughlin，Li Shuang，Joseph Valdez，et al.Social defeat stress-induced behavioral responses are mediated by the endogenous kappa opioid system ［J］.Neuropsychopharmacology，2006，31（6）：1241-1248.

［29］ Matthew D Wiley，Laura B Poveromo，John Antapasis，et al. Kappa-opioid system regulates the long-lasting behavioral adaptations induced by early-life exposure to methylphenidate ［J］. Neuropsychopharmacology，2009，34（5）：1339-1350.

［30］ Edgardo Falcon，Kaitlyn Maier，Shivon A Robinson，et al. Effects of buprenorphine on behavioral tests for antidepressant and anxiolytic drugs in mice ［J］.Psychopharmacology （Berl），2015，232（5）：907-915.

［31］ Charlotte K Callaghan，Jennifer Rouine，Reginald L Dean，et al. Antidepressant-like effects of 3-carboxamido seconalmefene （3CS-nalmefene），a novel opioid receptor modulator，in a rat IFN-α-induced depression model ［J］.Brain Behav Immun，2017，67：152-162.

［32］ Abdulrahman Almatroudi，Mehrnoosh Ostovar，Christopher P Bailey，et al. Antidepressant-like effects of BU10119，a novel buprenorphine analogue with mixed kappa/mu opioid receptor antagonist properties，in mice［J］. Br J Pharmacol，2017，DOI：10.1111/bph.14060.

［33］ Daniela Braida，Valeria Capurro，Alessia Zani，et al.Potential anxiolytic- and antidepressant-like effects of salvinorin A，the main active ingredient of Salvia divinorum，in rodents ［J］. Br J Pharmacol，2009，157（5）：844-853.

［34］ Cindee F Robles，Marissa Z McMackin，Katharine L Campi，et al. Effects of kappa opioid receptors on conditioned place aversion and social interaction in males and females ［J］.Behav Brain Res，2014，262：84-93.

［35］ Elena Chartoff，Allison Sawyer，Anna Rachlin，et al.Blockade of kappa opioid receptors attenuates the development of depressive-like behaviors induced by cocaine withdrawal in rats ［J］. Neuropharmacology，2012，62（1）：167-176.

［36］ Lalanne L，Ayranci G，F(xiàn)illiol D，et al. Kappa opioid receptor antagonism and chronic antidepressant treatment have beneficial activities on social interactions and grooming deficits during heroin abstinence ［J］. Addict Biol，2017，22 （4）：1010-1021.

［37］ Reindl J D，Rowan K，Carey A N，et al. Antidepressant-like effects of the novel kappa opioid antagonist MCL-144B in the forced-swim test ［J］. Pharmacology，2008，81（3）：229-235.

［38］ 李婧，孫建棟，苑玉和，等.谷氨酸能神經(jīng)傳遞在抑郁癥發(fā)病機制中作用的研究進展［J］. 神經(jīng)藥理學(xué)報，2014，3（1）：20-24.

［39］ Danielle M Gerhard，Eric S Wohleb，Ronald S Duman.Emerging treatment mechanisms for depression：focus on glutamate and synaptic plasticity ［J］. Drug Discov Today，2016，21（3）：454-464.

［40］ Ronald S Duman. Pathophysiology of depression and innovative treatments：remodeling glutamatergic synaptic connections ［J］. Dialogues Clin Neurosci，2014，16（1）：11-27.

［41］ Gregory O Hjelmstad，Howard L Fields. Kappa opioid receptor activation in the nucleus accumbens inhibits glutamate and GABA release through different mechanisms［J］. J Neurophysiol，2003，89（5）：2389-2395.

［42］ Hugo A Tejeda，Ashley N Hanks，Liam Scott，et al.Prefrontal cortical kappa opioid receptors attenuate responses to amygdala inputs ［J］. Neuropsychopharmacology，2015，40（13）：2856-2864.

［43］ Nicole A Crowley，Daniel W Bloodgood，J Andrew Hardaway，et al. Dynorphin controls the gain of an amygdalar anxiety circuit ［J］. Cell Rep，2016，14（12）：2774-2783.

［44］ Guo Ming-yan，Cao De-xiong，Zhu Si-yu et al. Chronic exposure to morphine decreases the expression of EAAT3 via opioid receptors in hippocampal neurons ［J］. Brain Res，2015，1628 （Pt A）：40-49.

［45］ 薛占霞，彭亮. 情感性精神障礙疾病治療藥物的研究現(xiàn)狀［J］. 神經(jīng)藥理學(xué)報，2011，1（1）：55-64.

［46］ Tao Rui，Sidney Auerbach. mu-Opioids disinhibit and kappa-opioids inhibit serotonin efflux in the dorsal raphe nucleus ［J］. Brain Res，2005，1049（1）：70-79.

［47］ Elena Zakharova，Stephanie L Collins，Maria Aberg，et al. Depletion of serotonin decreases the effects of the kappa-opioid receptor agonist U-69593 on cocainestimulated activity ［J］. Eur J Pharmacol，2008，586（1-3）：123-129.

［48］ Santhanalakshmi Sundaramurthy，Balasubramaniam Annamalai，Devadoss J Samuvel，et al. Modulation of serotonin transporter function by kappa-opioid receptor ligands ［J］. Neuropharmacology，2017，113 （Pt A）：281-292.

［49］ Abigail G Schindler，Daniel I Messinger，Jeffrey S Smith，et al. Stress produces aversion and potentiates cocaine reward by releasing endogenous dynorphins in the ventral striatum to locally stimulate serotonin reuptake ［J］. J Neurosci，2012，32（49）：17582-17596.

［50］ Fuentealba J A，Gysling K，Andrés M E. Repeated treatment with the κ-opioid agonist U-69593 increases K+-stimulated dopamine release in the rat medial prefrontal cortex ［J］. Synapse，2010，64（12）：898-904.

［51］ Nuannoi Chudapongse，Seong-Youl Kim，Robert Kramer，et al. Nonspecific effects of the selective kappa-opioid receptor agonist U-50，488H on dopamine uptake and release in PC12 cells ［J］. J Pharmacol Sci，2003，93（3）：372-375.

［52］ Bronwyn Kivell，Zeljko Uzelac，Santhanalakshmi Sundaramurthy. Salvinorin A regulates dopamine transporter function via a kappa opioid receptor and ERK1/2-dependent mechanism ［J］. Neuropharmacology，2014，86：228-240.

［53］ Antony D Abraham，Harrison M Fontaine，Allisa J Song.Kappa opioid receptor activation in dopamine neurons disrupts behavioral inhibition ［J］. Neuropsychopharmacology，2017，43：362-372.

［54］ Ream Al-Hasani，Jordan G McCall，Audra M Foshage，et al. Locus coeruleus kappa-opioid receptors modulate reinstatement of cocaine place preference through a noradrenergic mechanism ［J］. Neuropsychopharmacology，2013，38（12）：2484-2497.

［55］ 夏軍，陳軍，周義成，等. 抑郁癥患者海馬及杏仁核容積異常的 MRI研究［J］. 中華放射學(xué)雜志，2005，（2）：28-31.

［56］ Philip Gorwood. Neurobiological mechanisms of anhedonia［J］. Dialogues Clin Neurosci，2008，10（3）：291-299.

［57］ Garret D Stuber，Dennis R Sparta，Alice M Stamatakis，et al. Excitatory transmission from the amygdala to nucleus accumbens facilitates reward seeking ［J］. Nature，2011，475（7356）：377-380.

［58］ Allison T Knoll，John W Muschamp，Stephanie E Sillivan，et al. Kappa opioid receptor signaling in the basolateral amygdala regulates conditioned fear and anxiety in rats ［J］.Biol Psychiatry，2011，70（5）：425-433.

［59］ Stephanie K Nygard，Nicholas J Hourguettes，Gabe G Sobczak，et al. Stress-induced reinstatement of nicotine preference requires dynorphin/kappa opioid activity in the basolateral amygdala ［J］. J Neurosci，2016，36（38）：9937-9948.

［60］ 王一赫，江虹，李穎，等. 不同時程溫和應(yīng)激對大鼠海馬神經(jīng)元、T淋巴細胞亞群的動態(tài)影響 ［J］. 中國臨床心理學(xué)雜志，2013，21（5）：731-734.

［61］ 成翔，張蕾，姚莉紅，等. 慢性應(yīng)激抑郁狀態(tài)對大鼠海馬神經(jīng)元再生的影響 ［J］. 神經(jīng)解剖學(xué)雜志，2013，29（4）：431-434.

［62］ Carrie T Drake，Charles Chavkin，Teresa A Milner. Opioid systems in the dentate gyrus ［J］. Prog Brain Res，2007，163：245-263.

［63］ John J Wagner，Gregory W Terman，Charles Chavkin.Endogenous dynorphins inhibit excitatory neurotransmission and block LTP induction in the hippocampus ［J］. Nature，1993，363（6428）：451-454.

［64］ Yukihiko Shirayama，Hisahito Ishida，Masaaki Iwata，et al. Stress increases dynorphin immunoreactivity in limbic brain regions and dynorphin antagonism produces antidepressant-like effects ［J］. J Neurochem，2004，90（5）：1258-1268.

［65］ Stephanie Daumas，Alexandre Betourne，Helene Halley，et al. Transient activation of the CA3 Kappa opioid system in the dorsal hippocampus modulates complex memory processing in mice ［J］. Neurobiol Learn Mem，2007，88（1）：94-103.

［66］ Carey A N，Lyons A M，Shay C F，et al. Endogenous kappa opioid activation mediates stress-induced deficits in learning and memory ［J］. J Neurosci，2009，29（13）：4293-4300.

［67］ Sante A B，Manoel J Nobre，Marcus L Brand?o. Place aversion induced by blockade of mu or activation of kappa opioid receptors in the dorsal periaqueductal gray matter［J］. Behav Pharmacol，2000，11（7-8）：583-589.

［68］ George F Koob. Neurobiological substrates for the dark side of compulsivity in addiction ［J］. Neuropharmacology，2009，56（Suppl 1）：18-31.

［69］ 俞綱. 中腦腹側(cè)背蓋區(qū)κ-阿片受體系統(tǒng)對嗎啡依賴的調(diào)控作用［D］.北京：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院，2009.

［70］ Elizabeth N Holly，Klaus A Miczek. Ventral tegmental area dopamine revisited：effects of acute and repeated stress ［J］.Psychopharmacology （Berl），2016，233（2）：163-186.

［71］ William A Carlezon Jr，Mark J Thomas. Biological substrates of reward and aversion：a nucleus accumbens activity hypothesis ［J］. Neuropharmacology，2009，56（Suppl 1）：122-132.

［72］ Zan Gui-ying，Wang Qian，Wang Yu-jun，et al. Antagonism of κ opioid receptor in the nucleus accumbens prevents the depressive-like behaviors following prolonged morphine abstinence ［J］. Behav Brain Res，2015，291：334-341.

［73］ William A Carlezon Jr，Johannes Thome，Valerie G Olson，et al. Regulation of cocaine reward by CREB ［J］.Science，1998，282（5397）：2272-2275.

［74］ Andrea M Pliakas，Richard R Carlson，Rachael L Neve，et al.Altered responsiveness to cocaine and increased immobility in the forced swim test associated with elevated cAMP response element-binding protein expression in nucleus accumbens ［J］.J Neurosci，2001，21（18）：7397-7403.

［75］ John W Muschamp，Ashlee Van’t Veer，Aram Parsegian，et al. Activation of CREB in the nucleus accumbens shell produces anhedonia and resistance to extinction of fear in rats ［J］. J Neurosci，2011，31（8）：3095-3103.

［76］ Elena H Chartoff，Maria Papadopoulou，Matt L MacDonald，et al. Desipramine reduces stress-activated dynorphin expression and CREB phosphorylation in NAc tissue ［J］.Mol Pharmacol，2009，75（3）：704-712.

［77］ Michael J McCarthy，Anne-Marie Duchemin，Norton H Neff，et al. CREB involvement in the regulation of striatal prodynorphin by nicotine［J］. Psychopharmacology，2012，221（1）：143-153.

［78］ Michael R Bruchas，Charles Chavkin. Kinase cascades and ligand-directed signaling at the kappa opioid receptor ［J］.Psychopharmacology （Berl），2010，210（2）：137-147.

［79］ Raman M，Chen W，Cobb M H. Differential regulation and properties of MAPKs ［J］. Oncogene，2007，26（22）：3100-3112.

［80］ Karandikar M，Cobb M H. Scaffolding and protein interactions in MAP kinase modules ［J］. Cell Calcium，1999，26（5）：219-226.

［81］ Jay P McLaughlin，Xu Mei，Ken Mackie，et al.Phosphorylation of a carboxyl-terminal serine within the kappa-opioid receptor produces desensitization and internalization ［J］. J Biol Chem，2003，278（36）：34631-34640.

［82］ Wang Yu-jun，Hang Ai，Lu Yu-chen，et al. κ Opioid receptor activation in different brain regions differentially modulates anxiety-related behaviors in mice ［J］.Neuropharmacology，2016，110（Pt A）：92-101.

［83］ Michael R Bruchas，Tara A Macey，Janet D Lowe，et al.Kappa opioid receptor activation of p38 MAPK is GRK3-and arrestin-dependent in neurons and astrocytes ［J］. J Biol Chem，2006，281（26）：18081-18089.

［84］ Zan G Y，Wang Q，Wang Y J，et al. p38 mitogen-activated protein kinase activation in amygdala mediates κ opioid receptor agonist U50，488H-induced conditioned place aversion ［J］. Neuroscience，2016，320：122-128.

［85］ Floor van Heesch，Jolanda Prins，Jan Pieter Konsman，et al. Lipopolysaccharide-induced anhedonia is abolished in male serotonin transporter knockout rats：an intracranial self-stimulation study ［J］. Brain Behav Immun，2013，29：98-103.

［86］ Yvonne Couch，Daniel C Anthony，Oleg Dolgov，et al.Microglial activation，increased TNF and SERT expression in the prefrontal cortex define stress-altered behaviour in mice susceptible to anhedonia ［J］. Brain Behav Immun，2013，29：136-146.

［87］ Michael R Bruchas，Abigail G Schindler，Haripriya Shankar，et al. Selective p38α MAPK deletion in serotonergic neurons produces stress resilience in models of depression and addiction ［J］. Neuron，2011，71（3）：498-511.

［88］ Zhu Chong-Bin，Ana M Carneiro，Wolfgang R Dostmann，et al. p38 MAPK activation elevates serotonin transport activity via a trafficking-independent，protein phosphatase 2A-dependent process ［J］. J Biol Chem，2005，280（16）：15649-15658.