郝娟，陶艷艷，周揚(yáng)，邢楓，朱春霧，劉成海

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 肝病研究所，上海 201203）

原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis,PBC）是慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，最終可進(jìn)展為肝硬化[1]。PBC的患病率為1.91～40.20/10萬(wàn)，呈逐年增高趨勢(shì)[2]。肝活檢是診斷PBC﹑排除其他疾病及判斷預(yù)后的金標(biāo)準(zhǔn)。因其是有創(chuàng)檢查，較多患者不適合或不愿意接受。臨床分期存在階段范圍跨度過(guò)大，也不能很好地評(píng)估病情的嚴(yán)重程度。本研究分析PBC患者的肝臟超聲特點(diǎn)與臨床病理分期之間的相關(guān)性，闡述超聲檢查在判斷PBC患者病情變化中的實(shí)用性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2008年4月-2016年10月于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院﹑普陀區(qū)中心醫(yī)院及上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院肝病科門(mén)診及住院首次確診為PBC患者215例。其中，男性20例，女性195例，男女比例為1.00：9.75；平均年齡（55.57±10.47）歲；平均病程（3.30±3.19）年。臨床癥狀：乏力183例（85.12%）﹑皮膚瘙癢95例（44.19%）﹑肝區(qū)不適108例（50.23%）﹑口干101例（46.98%）﹑腹脹96例（44.65%）﹑失眠88例（40.93%）。體征：脾腫大110例（51.16%）﹑黃疸36例（16.74%）﹑腹水38例（17.67%）﹑雙側(cè)下肢水腫33例（15.35%）。所有患者的診斷符合原發(fā)性膽汁性肝硬化（又名原發(fā)性膽汁性膽管炎）診斷和治療共識(shí)（2015）[1]。即符合以下3項(xiàng)中的2項(xiàng)即可診斷為PBC。①膽汁淤積的生物化學(xué)指標(biāo)如堿性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）升高；②血清抗線粒體抗體（anti-mitochondrial antibody, AMA）或AMA-M2亞型陽(yáng)性；③肝臟組織病理學(xué)符合PBC。

1.2 研究指標(biāo)

1.2.1 肝臟病理學(xué)檢查 由本院肝硬化科2位醫(yī)師在超聲引導(dǎo)下行細(xì)針穿刺肝活檢，穿刺針規(guī)格為16～18 G，穿刺標(biāo)本長(zhǎng)度≥1.5 cm，穿刺后標(biāo)本固定于10%的甲醛溶液中，并送本院病理科完成包埋﹑切片﹑染色及讀片過(guò)程。參照Ludwig的標(biāo)準(zhǔn)病理分期分為4期：Ⅰ期膽管炎期，Ⅱ期匯管區(qū)周?chē)灼?，Ⅲ期進(jìn)行性纖維化期，Ⅳ期肝硬化期[3]。

1.2.2 臨床分期 根據(jù)PBC的發(fā)展自然史，臨床分為4個(gè)階段[1]：第一階段為臨床前期，表現(xiàn)為AMA陽(yáng)性，無(wú)臨床癥狀，生化指標(biāo)正常；第二階段為無(wú)癥狀期，表現(xiàn)為生化指標(biāo)異常，無(wú)臨床癥狀；第三階段為癥狀期，出現(xiàn)乏力﹑皮膚瘙癢等癥狀；第四階段為肝功能失代償期，血清膽紅素進(jìn)行性升高，出現(xiàn)消化道出血﹑腹水及肝性腦病等表現(xiàn)。收集患者一般資料包括年齡﹑性別及病程等。臨床癥狀包括乏力﹑黃疸﹑皮膚瘙癢及腹脹等。體征包括肝脾腫大﹑鞏膜皮膚黃染﹑腹腔積液﹑面色晦暗及下肢水腫等。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括肝功能﹑血脂﹑自身免疫抗體和免疫球蛋白，具體如下：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine transaminase,ALT）﹑天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase,AST）﹑ALP﹑γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma-glutamyl transpeptidase, γ-GT）﹑ 總 膽 汁 酸（total bile acid,TBA）﹑白蛋白（Albumin, ALB）﹑球蛋白（Globulin,GLO）﹑總膽固醇（total cholesterol, TC）﹑總膽紅素（total bilirubin, TBIL）﹑直接膽紅素（direct bilirubin, DBIL）﹑AMA﹑AMA-M2﹑抗平滑肌抗體（anti-smooth muscle antibody, ASMA）﹑抗肝腎微粒體抗體-1型（anti-liver kidney microsome-1, 抗LKM-1）﹑抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原-1型（anti-liver cytosol-1, 抗LC-1）﹑抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體（anti-soluble liver antigen/liver pancreas antigen, 抗SLA/LP）﹑抗核抗體（antinuclear antibodies,ANA）﹑免疫球蛋白G（Immunoglobulin G, IgG）及免疫球蛋白M（Immunoglobulin M, IgM）。

1.2.3 超聲特征 根據(jù)PBC患者的超聲形態(tài)學(xué)變化，將肝臟表面和邊緣﹑實(shí)質(zhì)回聲與分布及肝內(nèi)血管走向等情況分為0～4分。0分：肝臟表面光滑，邊緣銳，肝實(shí)質(zhì)回聲正常，分布均勻，肝內(nèi)血管走向清晰；1分：肝臟表面光滑，邊緣銳，肝實(shí)質(zhì)回聲稍有增粗，分布尚均勻，肝內(nèi)血管走向清晰；2分：肝臟表面欠光滑，邊緣稍鈍，肝實(shí)質(zhì)回聲增粗，分布不均勻，肝內(nèi)血管走向欠清晰；3分：肝臟表面不規(guī)則，邊緣鈍，肝實(shí)質(zhì)回聲增密增粗，分布不均勻，肝臟血管走向不清晰；4分：肝臟表面凹凸不平，呈鋸齒狀，邊緣鈍，肝實(shí)質(zhì)回聲增密增粗，分布呈結(jié)節(jié)狀或斑片狀，肝內(nèi)血管粗細(xì)不等﹑走向紊亂。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；等級(jí)資料以頻數(shù)表示，比較做秩和檢驗(yàn)（H檢驗(yàn)）；相關(guān)分析用Spearman秩相關(guān)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PBC患者的自身免疫抗體情況

215例PBC患者血清AMA陽(yáng)性179例（83.26%），AMA-M2陽(yáng)性157例（73.02%），兩者均為陰性15例（6.98%）。ASMA﹑抗SLA/LP﹑抗LC-1和抗LKM-1陽(yáng)性各1例（0.47%）。ANA陽(yáng)性135例（62.79%），均質(zhì)型29例（13.49%），顆粒型（27.44%）及著絲點(diǎn)型31例（14.42%）。

2.2 PBC患者的肝功能、血脂和免疫球蛋白水平

215例PBC患者ALP﹑γ-GT升高，ALT和AST輕度偏高；TC升高；IgM明顯升高，IgG輕度偏高。見(jiàn)表1。

表1 215例PBC患者的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)與正常人的參考范圍

2.3 PBC患者的超聲評(píng)分、臨床和病理分期情況

215例PBC患者的超聲評(píng)分：0分8例（3.72%），1分 35例（16.28%），2分 46例（21.40%），3分 57例（26.51%），4分69例（32.09%）。215例PBC患者的臨床分期：臨床前期4例（1.86%），無(wú)癥狀期7例（3.26%），癥狀期173例（80.47%），肝功能失代償期31例（14.42%）。PBC患者中有64例進(jìn)行了肝活檢，其病理分期：Ⅰ期10例（15.63%），Ⅱ期12例（18.75%），Ⅲ期23例（35.94%），Ⅳ期19例（29.69%）。超聲評(píng)分：0分1例（1.56%），1分6例（9.38%），2分17例（26.56%），3分20例（31.25%），4分20例（31.25%）。臨床分期：臨床前期0例，無(wú)癥狀期2例（3.13%），癥狀期58例（90.63%），肝功能失代償期4例（6.25%）。

2.4 PBC患者超聲評(píng)分與臨床、病理分期之間的關(guān)系

215例PBC患者超聲評(píng)分與臨床分期之間有相關(guān)性（r=0.326，P=0.000）。64例肝活檢 PBC患者不同病理分期的超聲評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=25.406，P=0.000），超聲評(píng)分的變化趨勢(shì)與病理分期一致。64例肝活檢PBC患者的臨床分期主要集中在癥狀期，且癥狀期可表現(xiàn)為病理的不同分期，亦體現(xiàn)癥狀期患者病情輕重不一。64例肝活檢PBC患者的病理分期﹑超聲評(píng)分與臨床分期之間無(wú)相關(guān)性（r=0.196和0.190，P=0.121和0.133）。見(jiàn)表 2﹑3。

表2 64例肝穿刺PBC患者不同病理分期的超聲評(píng)分比較 （頻數(shù)）

表3 64例肝穿刺PBC患者不同臨床分期與病理分期的描述 例（%）

3 討論

PBC的病理改變以進(jìn)行性﹑非化膿性及破壞性肝內(nèi)小膽管損傷為特征，最終可發(fā)展為膽汁淤積性肝硬化[1，4]。肝組織病理學(xué)檢查是PBC診斷和病情評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)，但肝活檢是有創(chuàng)檢查，存在出血﹑取樣誤差等不足，患者依從性較差，不能作為動(dòng)態(tài)觀察病情變化的檢查項(xiàng)目。臨床分期中的臨床前期和無(wú)癥狀期，患者均無(wú)不適癥狀，不能引起足夠重視，早期診斷PBC比較困難；癥狀期跨度范圍較大，病情輕重不一；肝功能失代償期患者已出現(xiàn)了腹水﹑消化道出血及肝性腦病等表現(xiàn)，病情重且容易反復(fù)。因此，臨床分期也不能及時(shí)的判斷PBC的病情輕重變化。

腹部彩色多普勒超聲是臨床常用的檢查項(xiàng)目，因其無(wú)創(chuàng)﹑快捷及廉價(jià)等優(yōu)點(diǎn)而被大多數(shù)患者所接受。PBC的不同階段，肝臟形態(tài)大小﹑包膜﹑實(shí)質(zhì)回聲及血管走行等情況均有不同程度的變化，與病情的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。PBC患者的超聲特點(diǎn)表現(xiàn)為：肝臟實(shí)質(zhì)回聲較強(qiáng)，呈細(xì)密結(jié)節(jié)狀，肝內(nèi)膽管輕度擴(kuò)張，膽管壁水腫﹑回聲增強(qiáng)；隨病情發(fā)展，肝臟血流動(dòng)力學(xué)也發(fā)生變化，晚期可出現(xiàn)門(mén)靜脈擴(kuò)張﹑脾大及腹水等改變[5]。本研究分析PBC患者的超聲特征與臨床分期﹑病理分期之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示超聲評(píng)分與病理分期之間的相關(guān)性強(qiáng)，表現(xiàn)為超聲評(píng)分的變化趨勢(shì)與病理分期相一致，而超聲評(píng)分與臨床分期﹑病理分期與臨床分期之間的相關(guān)性均不高，可能與臨床分期的范圍過(guò)大有關(guān)。隋鑫等[6]研究彩色多普勒超聲顯像在原發(fā)性膽汁性肝硬化診療中的作用，結(jié)果表明二維超聲顯像能夠直觀顯示PBC患者肝實(shí)質(zhì)的受損情況，PBC患者的彩色多普勒超聲顯像隨病情加重，肝功能﹑門(mén)靜脈﹑肝靜脈內(nèi)徑﹑流速及頻譜都有相應(yīng)的變化，與肝臟組織病理分期的結(jié)果一致。多項(xiàng)臨床研究比較原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的超聲診斷特點(diǎn)與病毒性肝硬化之間的差別，結(jié)果顯示PBC患者的超聲顯像多表現(xiàn)為肝臟彌漫性腫大﹑肝實(shí)質(zhì)回聲呈細(xì)顆粒狀﹑肝內(nèi)再生結(jié)節(jié)不明顯﹑肝包膜增厚及門(mén)靜脈流速降低等，與病毒性肝硬化患者的超聲表現(xiàn)有差異，可用于兩者之間的鑒別診斷[7-10]?？梢?jiàn)，PBC具有特征性的超聲顯像。

此外，對(duì)于膽汁淤積性肝病患者，首選肝膽系統(tǒng)超聲檢查排除膽道梗阻類(lèi)疾病。一項(xiàng)國(guó)際多中心研究顯示PBC患者肝細(xì)胞癌的年發(fā)病率為3.4/1000[11]。在國(guó)內(nèi)PBC患者中，肝細(xì)胞癌的發(fā)生率為4.13%（52/1255），男性高于女性[12]。可見(jiàn)，肝細(xì)胞癌在PBC患者中的發(fā)病率并不低，對(duì)于肝硬化患者，尤其是進(jìn)展期，應(yīng)每6個(gè)月行肝臟超聲檢查以篩查肝細(xì)胞癌[1]。

PBC患者隨病情發(fā)展，肝臟形態(tài)及肝實(shí)質(zhì)損傷程度均有相應(yīng)的改變，腹部彩超檢查對(duì)PBC患者的病情判斷有重要的指導(dǎo)意義，但不適合或不愿接受肝活檢的患者。

參 考 文 獻(xiàn)：

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