戈艷蕾，劉聰輝，付愛雙，崔紫陽，張婉，李立群，樊蘊(yùn)輝，張嘉賓，張盼盼，王紅陽，胡玲玲

（華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院 呼吸科，河北 唐山 063000）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）患者的中重度認(rèn)知功能障礙易被誤認(rèn)為肺性腦病損傷，同時(shí)部分輕度認(rèn)知障礙患者被臨床醫(yī)師忽視[1-3]。目前有研究表明，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL）可能是患者從輕度認(rèn)知障礙進(jìn)展為阿爾茨海默病的的早期標(biāo)志物[4-7]。當(dāng)機(jī)體存在缺血﹑缺氧時(shí)，可以增加內(nèi)皮素-1（Endothelin-1, ET-1）的產(chǎn)生[8-10]。目前COPD患者NGAL﹑ET-1是否參與認(rèn)知功能損傷尚不明確。本研究旨在明確COPD患者認(rèn)知損傷情況，以便提升臨床醫(yī)師對(duì)COPD患者認(rèn)知損傷的認(rèn)識(shí)，同時(shí)探討COPD患者認(rèn)知損傷與NGAL﹑ET-1是否相關(guān)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月-2016年9月于華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科住院COPD患者312例作為COPD組。選取同期本院89例年齡﹑性別﹑體重指數(shù)及受教育水平與之相匹配的健康查體人群作為對(duì)照組。所有受試者均簽署知情同意書且均已排除既往有神經(jīng)系統(tǒng)﹑精神疾病疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 認(rèn)知功能評(píng)估 蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（montreal cognitive assessment, MoCA）評(píng)估所有受試者認(rèn)知功能，要求10～15min內(nèi)完成整個(gè)測定，MoCA評(píng)分總分≥26分為正常，總分＜26分為認(rèn)知功能障礙[11]。

1.2.2 血漿NGAL、ET-1水平測定 入組后次日清晨，全部受試者空腹應(yīng)用乙二胺四乙酸抗凝管抽取靜脈血3 ml，3 000 r/min離心20min，留取血漿，用酶聯(lián)免疫吸附法測定NGAL及ET-1，試劑盒購自天津?yàn)笊镏破酚邢薰?，按照說明書要求進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)，相關(guān)分析用Pearson法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者M(jìn)oCA量表評(píng)分比較

兩組患者在視空間執(zhí)行能力﹑注意力﹑延時(shí)回憶及總分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），COPD組均比對(duì)照組低。兩組患者在命名﹑語言能力﹑抽象及定向評(píng)分上比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見附表。

2.2 兩組患者血漿NGAL、ET-1水平比較

對(duì)照組患者血漿NGAL﹑ET-1水平分別為（3.79±4.35）μg/L和（3.42±3.99）pg/ml，COPD 組患者血漿NGAL﹑ET-1水平分別為（11.22±6.55）μg/L和（10.66±6.57）pg/ml，兩組患者血漿NGAL﹑ET-1水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=17.337和16.858，均P=0.000），COPD組患者高于對(duì)照組患者。對(duì)照組有認(rèn)知功能障礙患者血漿NGAL﹑ET-1水平分別為（6.58±0.33）μg/L和（23.14±3.66）pg/ml，無認(rèn)知功能障礙患者血漿NGAL﹑ET-1水平分別為（2.57±2.15）μg/L和（9.33±2.09）pg/ml，兩者血漿NGAL﹑ET-1水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=58.630和14.805，均P=0.000）。COPD組有認(rèn)知功能障礙患者血漿NGAL﹑ET-1水平分別為（9.14±0.32）μg/L和（38.57±0.33）pg/ml，無認(rèn)知功能障礙患者血漿NGAL﹑ET-1水平分別為（2.66±1.03）μg/L和（10.41±1.66）pg/ml，兩者血漿 NGAL﹑ET-1 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=45.827和28.014，均P=0.001）。

附表 兩組患者M(jìn)oCA量表評(píng)分比較 （分，±s）

附表 兩組患者M(jìn)oCA量表評(píng)分比較 （分，±s）

對(duì)照組（n =89） 4.34±0.74 1.87 ±0.82 4.88±1.00 2.1400±0.99 1.59±0.77 4.08 ±0.65 4.76±0.76 25.87±1.56 COPD組（n =312） 1.98±0.86 1.62 ±0.50 3.87±0.70 1.99±0.66 1.69±0.42 2.21±0.71 4.56±0.67 23.73±4.26 t值 23.559 4.08 24.012 1.183 0.596 8.484 0.484 2.288

2.3 COPD組患者血漿NGAL、ET-1水平與MoCA量表總分的相關(guān)性

COPD組患者血漿NGAL﹑ET-1水平與MoCA量表總分均呈負(fù)相關(guān)（均r=-0.786，均P=0.000）。血漿NGAL﹑ET-1水平增高，患者認(rèn)知障礙損傷加重。

3 討論

COPD是呼吸系統(tǒng)疾病中的一種常見病和多發(fā)病，其確切的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，目前研究認(rèn)為局部及全身炎癥反應(yīng)可以造成肺部及肺外一系列表現(xiàn)。在慢阻肺肺外表現(xiàn)中，認(rèn)知功能障礙近幾年來開始被關(guān)注。除了目前已知的心腦血管疾病，如高血壓﹑腦梗死及腦出血等，目前已有研究證實(shí)COPD也是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1-3]。目前認(rèn)知障礙評(píng)估多采用認(rèn)知量表。該量表在臨床應(yīng)用一方面受患者受教育程度﹑年齡等影響[12-14]。本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，COPD組的視空間執(zhí)行能力﹑注意力﹑延時(shí)回憶及MoCA量表總分均較低，在命名﹑語言能力﹑抽象及定向評(píng)分上無差異。提示COPD患者認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)在執(zhí)行功能﹑記憶力及注意力方面。

NGAL在1993年從人中性粒細(xì)胞過氧化物酶陰性顆粒中發(fā)現(xiàn)的一種分子量為25 kD的分泌性蛋白，屬于載脂蛋白家族成員，最早NGAL作為腎臟功能受損的指標(biāo)被研究，目前研究發(fā)現(xiàn)，在冠心病心肌缺血﹑心肌梗死﹑糖尿病及腦梗死患者中，血NGAL水平增高，同時(shí)研究證明NGAL可誘導(dǎo)趨化因子﹑白細(xì)胞介素等細(xì)胞因子的釋放，因此，NGAL可以作為中性粒細(xì)胞激活的生物標(biāo)志物[4-7]。新近有作者研究發(fā)現(xiàn)，在COPD急性加重期和穩(wěn)定期患者中，存在血漿中NGAL水平升高，其中急性加重組患者NGAL水平升高更為顯著，這提示NGAL在COPD炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用，目前研究證實(shí)COPD認(rèn)知功能損傷與缺血缺氧導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)，同時(shí)存在多個(gè)炎癥細(xì)胞及炎癥因子參與其中，但NGAL與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生關(guān)系尚不明確[12-14]。

ET是一種由21個(gè)氨基酸組成的血管活性肽，包含ET-1﹑ET-2及ET-3在內(nèi)的異構(gòu)體，廣泛分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞﹑平滑肌細(xì)胞﹑神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，同時(shí)在上述細(xì)胞中存在ET-A和ET-B受體。目前研究認(rèn)為ET-1是迄今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)[5]。可以導(dǎo)致血管收縮，出現(xiàn)缺血缺氧，同時(shí)可以促進(jìn)炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞介素-6﹑白細(xì)胞介素-8等因子的釋放[8-10]。在神經(jīng)系統(tǒng)中，由于ET-1導(dǎo)致強(qiáng)烈的腦動(dòng)脈收縮，可以導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷，海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞對(duì)缺血缺氧反應(yīng)極為敏感，因此，患者往往出現(xiàn)學(xué)習(xí)及記憶功能受損[15]。

本研究中發(fā)現(xiàn)，COPD組血漿NGAL﹑ET-1水平高于對(duì)照組；對(duì)照組和COPD組有認(rèn)知功能障礙老血漿NGAL﹑ET-1水平高于無認(rèn)知功能障礙者。此外，本研究進(jìn)行的COPD組患者血漿NGAL﹑ET-1水平與MoCA量表總分的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，血漿NGAL﹑ET-1水平與MoCA量表總分呈負(fù)相關(guān)，這提示NGAL﹑ET-1與認(rèn)知功能障礙發(fā)生存在一定相關(guān)性，但目前NGAL﹑ET-1在認(rèn)知功能障礙發(fā)生過程的具體作用尚不明確。

綜上所述，COPD患者認(rèn)知障礙受損主要表現(xiàn)在視空間執(zhí)行能力﹑注意力及延時(shí)回憶上，存在認(rèn)知功能障礙患者中血NGAL及ET-1增高，這一現(xiàn)象在COPD合并認(rèn)知功能障礙者中更明顯，NGAL及ET-1在COPD患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生過程中的作用尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

參 考 文 獻(xiàn)：

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