許 昕 丁新苑 方傳勤

血清胱抑素C(cystatin c，Cys-C)在早期腎損害的診斷、治療及預(yù)后等方面提供可靠依據(jù)[1-2]。血清Cys-C參與了動脈粥樣硬化性血管疾病的病理生理過程[3]。高同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)血癥與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷密切相關(guān)，與動脈粥樣硬化及血栓形成也具有相關(guān)性[4]。Cys-C作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族的成員之一，通過抑制HCY水解酶的活性，升高同型半胱氨酸水平[5]。Cys-C水平可間接影響HCY水平，近年來，把Cys-C、HCY分別作為研究目標(biāo)，探討它們與動脈粥樣硬化性腦血管病關(guān)系的研究較為多見，而將二者聯(lián)合起來研究與動脈粥樣硬化性腦血管病的相關(guān)性報道較少。MRA是一種利用磁共振進(jìn)行血管成像的技術(shù)，主要適用于顱底 Willis 環(huán)，與常規(guī)數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)比較，具有較高的敏感性、準(zhǔn)確性和特異性[6]。本研究應(yīng)用MRA探討Cys-C、HCY在顱內(nèi)血管動脈粥樣硬化性腦血管病患者發(fā)病過程中的作用及臨床意義，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1～5月在安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院經(jīng)頭顱CT和/或MRI確診的急性缺血性腦血管病患者112例(發(fā)病病程均在2周內(nèi))，其中，男性76例，女性36例；平均年齡(64.51±14.58)歲；既往有高血壓者73例，合并糖尿病者29例，吸煙者45例，飲酒者37例。所選病例均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[7]。所有患者均行MRA檢查，且對檢查及本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①影響血清Cys-C或HCY水平的疾病，如嚴(yán)重肝腎功能疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、伴有嚴(yán)重心功能不全、近期曾進(jìn)行外科手術(shù)或有創(chuàng)傷史、發(fā)生急慢性感染等患者；②既往曾患有其他可能造成顱內(nèi)血管狹窄的疾病，如大動脈炎、顱內(nèi)血管動靜脈畸形、心源性栓塞、顱內(nèi)感染、肌纖維發(fā)育不良等患者。

1.2 分組 采用西門子3.0T verio磁共振掃描儀行MRA檢查，由專業(yè)影像學(xué)醫(yī)師對血管成像結(jié)果進(jìn)行分析。根據(jù)TOF法頭顱MRA顯示的顱內(nèi)血管病變情況，將患者分為4組：1支病變組23例、2支病變組13例、多支病變組43例(3 支及以上)及無病變組33例。再根據(jù)頭顱MRA結(jié)果，將患者分為4組：無狹窄組35例、輕度狹窄組26例(狹窄程度<50%)、中度狹窄組19例(狹窄程度50%～70%)、重度狹窄或閉塞組32例(狹窄程度>70%)。

1.3 研究方法 比較不同血管狹窄程度及不同血管病變支數(shù)組記錄患者的年齡、性別、是否存在血管病危險因素(如高血壓病、冠心病、糖尿病、高脂血癥等)、吸煙、飲酒史及生化指標(biāo)、Cys-C及HCY的差異。

1.4 血生化指標(biāo)測定 所有患者入院當(dāng)晚禁食、水，次日清晨收集空腹靜脈血4～5 mL，采用羅氏RD 7600全自動生化分析儀進(jìn)行測定，包括空腹血糖、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、Cys-C和HCY水平。Cys-C(正常值≤1.2 mg/L)檢測應(yīng)用免疫比濁法， HCY(正常值≤15 μmol/l)檢測采用循環(huán)酶法。

2 結(jié)果

2.1 不同顱內(nèi)血管狹窄程度組相關(guān)因素比較 4組不同血管狹窄程度病變組各危險因素進(jìn)行比較，有血管狹窄病變組的年齡，合并飲酒、高血壓病、糖尿病的比例高于無血管狹窄組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 不同顱內(nèi)血管狹窄組相關(guān)因素比較

表1續(xù)

相關(guān)因素?zé)o狹窄組(32例)輕度狹窄組(26例)中度狹窄組(19例)重度狹窄或閉塞組(32例)F/χ2值P值飲酒(例)8.1080.044 否2522919 是1041013高血壓(例)9.9540.019 否174414 是18221518糖尿病(例)19.650﹤0.001 否29111429 是61553TC(mmol/L)4.48±1.024.92±1.174.66±1.394.24±0.841.9870.120HDL(mmol/L)1.26±0.331.18±0.251.23±0.301.24±0.360.2840.837LDL(mmol/L)2.76±0.753.14±0.833.02±1.072.66±0.632.1120.103

2.2 不同顱內(nèi)血管病變支數(shù)相關(guān)因素比較 4組不同血管病變支數(shù)組各相關(guān)因素比較，有血管病變支數(shù)組的高血壓病比例高于無血管病變支數(shù)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 患者顱內(nèi)血管病變支數(shù)比較

2.3 不同血管狹窄程度組Cys-C、HCY水平比較 顱內(nèi)動脈狹窄組的Cys-C及HCY水平高于無狹窄組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。各組間比較，重度狹窄或閉塞組Cys-C水平高于無狹窄組(P<0.01)、中度狹窄組Cys-C水平高于無狹窄組(P<0.01)、輕度狹窄組Cys-C水平高于無狹窄組(P=0.034)；重度狹窄或閉塞組HCY水平高于無狹窄組(P<0.01)、中度狹窄組HCY水平高于無狹窄組(P=0.002)、重度狹窄或閉塞組HCY水平高于輕度狹窄組(P=0.019)。詳見表3。

表3 不同血管狹窄程度組Cys-C、HCY水平比較

注：*與無狹窄組比較，P<0.05；#與輕度狹窄組比較，P<0.05

2.4 不同血管病病支數(shù)組Cys-C、HCY水平比較 顱內(nèi)動脈病變支數(shù)組的Cys-C及HCY水高于無病變支數(shù)組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。各組間比較，多支病變組Cys-C水平高于無病變組(P<0.01)、多支病變組Cys-C水平高于1支病變組(P<0.01)、多支病變組Cys-C水平高于2支病變組(P=0.045)；多支病變組HCY水平高于無病變組(P<0.01)、2支病變組HCY水平高于無病變組(P=0.010)。詳見表4。

表4 不同血管病病支數(shù)患者Cys-C、HCY水平比較

注：與無病變組比較，*P<0.05；與1支病變組比較，#P<0.05；與2支病變組比較，&P<0.05

2.5 Cys-C、HCY與血管狹窄程度和病變支數(shù)的相關(guān)性 Spearman相關(guān)分析顯示，Cys-C水平、HCY與狹窄程度及病變支數(shù)均呈正相關(guān)性(P<0.01)。詳見表5、6。

表5 血管狹窄程度和病變支數(shù)與Cys-C的相關(guān)性

表6 血管狹窄程度和病變支數(shù)與HCY的相關(guān)性

3 討論

缺血性腦血管病是神經(jīng)內(nèi)科的常見病之一，具有發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、致殘率高、死亡率高等特點。防治缺血性腦血管病的關(guān)鍵在于一、二級預(yù)防。一級預(yù)防是針對沒有患過缺血性腦血管病的高危人群,二級預(yù)防是針對已經(jīng)患過缺血性腦血管病的患者防止再發(fā)。動脈粥樣硬化作為預(yù)防缺血性腦血管病發(fā)生的靶目標(biāo)顯得尤為重要。

本次試驗結(jié)果顯示，年齡、高血壓、糖尿病、飲酒等多種動脈粥樣硬化的高危因素均可對顱內(nèi)血管產(chǎn)生影響，是造成缺血性腦血管病發(fā)生的獨立危險因素。研究[4，8-9]顯示，Cys-C參與多種炎性反應(yīng)過程，其在腎臟損傷、心血管疾病、惡性腫瘤等疾病中發(fā)揮重要作用?；颊甙l(fā)生腦梗死后，Cys-C可透過血腦屏障進(jìn)入血漿，導(dǎo)致血漿Cys-C水平增高[10]。此外，急性腦梗死可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞通透性增加，腦細(xì)胞水腫，誘發(fā)顱內(nèi)壓增高，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致腎小球濾過率降低，最終升高血清Cys-C水平[11]。Cys-C進(jìn)一步影響動脈壁蛋白酶和抗蛋白酶的動態(tài)平衡，使機(jī)體動脈壁內(nèi)膜處于失衡狀態(tài)，從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[12]。

有研究[13-14]表明，一氧化氮(NO)合成酶的表達(dá)受HCY的影響，后者可通過降低合成酶的表達(dá)以減少NO的產(chǎn)生，從而損傷內(nèi)皮細(xì)胞，影響血管舒張。另外，血管收縮劑血栓素A2(thromboxane，TXA2)的合成也受HCY的影響，后者可通過增加TXA2的表達(dá)以促進(jìn)血管收縮，同時激活血小板，促進(jìn)血小板聚集，使血管內(nèi)凝血與纖溶機(jī)制失衡，最終導(dǎo)致缺血性腦血管病的發(fā)生。有報道[15]顯示，HCY水平每升高 5 μmol/L，腦卒中的發(fā)生率增加15% 。

本研究結(jié)果顯示，在缺血性腦血管病不同狹窄程度的4個組中，重度狹窄或閉塞組Cys-C水平高于無狹窄組(P<0.01)、中度狹窄組Cys-C水平高于無狹窄組(P<0.01)、輕度狹窄組Cys-C水平高于無狹窄組(P=0.034)；重度狹窄或閉塞組HCY水平高于無狹窄組(P<0.01)、中度狹窄組HCY水平高于無狹窄組(P=0.002)、重度狹窄或閉塞組HCY水平高于輕度狹窄組(P=0.019)。在缺血性腦血管病病變血管不同支數(shù)的4個組中，多支病變組Cys-C水平高于無病變組(P<0.01)、多支病變組Cys-C水平高于1支病變組(P<0.01)、多支病變組Cys-C水平高于2支病變組(P=0.045)；多支病變組HCY水平高于無病變組(P<0.01)、2支病變組HCY水平高于無病變組(P=0.010)。以上試驗結(jié)果提示，病變血管狹窄程度越重、病變血管支數(shù)越多，其血清Cys-C和HCY水平差異越大；但當(dāng)作為比較的兩組病變血管狹窄程度或病變血管支數(shù)差異較小時，Cys-C及HCY水平的差異可能較小，甚至無明顯差異。Sperman相關(guān)性分析研究顯示，Cys-C、HCY水平與狹窄程度及病變支數(shù)均呈正相關(guān)性。以上結(jié)論說明，Cys-C、HCY是缺血性腦血管病發(fā)生的獨立危險因素，這與相關(guān)研究[16]結(jié)果一致。由此可以推斷，Cys-C、HCY水平的高低均可分別作為缺血性腦血管病顱內(nèi)動脈粥樣硬化血管狹窄嚴(yán)重程度的預(yù)測指標(biāo)，其水平越高，血管病變程度越重。綜上所述，Cys-C、HCY均與動脈粥樣硬化缺血性腦血管病的發(fā)生有關(guān)，聯(lián)合檢測Cys-C和HCY的水平對預(yù)測顱內(nèi)血管病變的嚴(yán)重程度具有一定的臨床價值。

本試驗中主要采用TOF法進(jìn)行頭顱MRA檢測評價顱內(nèi)血管病變情況，但該檢測方法主要是針對顱內(nèi)血管病變情況，對顱外血管病變存在一定的局限性。因本試驗是橫斷面研究，對同一缺血性腦血管病患者，無法證實在不同時間點檢測Cys-C、HCY水平是否存在差異性，也沒有動態(tài)隨訪患者的轉(zhuǎn)歸情況，且樣本量較小，結(jié)果有待進(jìn)一步研究以證實。

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