王國(guó)富

摘 要：目的 研究貝伐珠單抗聯(lián)合化學(xué)藥物應(yīng)用于晚期胃癌患者的安全性評(píng)價(jià)與臨床療效觀察。方法 選取我院2014年1月～2017年6月收治的64例晚期胃癌患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)均分為聯(lián)合組和化療組，各32例?；熃M行常規(guī)化學(xué)藥物治療采用奧沙利鉑、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶的治療方法，實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上行貝伐珠單抗聯(lián)合治療，即靜脈推注7.5 mg/kg的貝伐珠單抗。兩組均連續(xù)治療3個(gè)療程，每個(gè)療程的時(shí)長(zhǎng)為21 d。比較兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平、藥物毒副作用情況和近期的綜合療效觀察及患者生存質(zhì)量情況。結(jié)果 血清腫瘤標(biāo)志物水平治療前>化療組>聯(lián)合組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），聯(lián)合組療效、生存質(zhì)量高于化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合組患者無(wú)毒副作用發(fā)生率與聯(lián)合組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 采用貝伐珠單抗聯(lián)合化學(xué)藥物治療晚期胃癌患者有顯著的臨床療效，不增加毒副作用，值得在臨床上推廣使用。

關(guān)鍵詞：貝伐珠單抗聯(lián)合化學(xué)藥物；晚期胃癌；療效觀察；安全性評(píng)價(jià)

中圖分類號(hào)：R735.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.08.043

文章編號(hào)：1006-1959（2018）08-0128-03

Efficacy of Bevacizumab Combined with Chemical Drugs in the Treatment of Advanced Gastric Cancer

WANG Guo-fu

（Department of Oncology，Jiamusi Central Hospital，Jiamusi 154002，Heilongjiang，China）

Abstract：Objective To study the safety evaluation and clinical efficacy of bevacizumab combined with chemical drugs in patients with advanced gastric cancer.Methods 64 patients with advanced gastric cancer admitted in our hospital from January 2014 to June 2017 were randomly divided into combined group and chemotherapy group（32 cases each）.The chemotherapy group was treated with oxaliplatin， calcium folinate and fluorouracil.The experimental group was treated with bevacizumab on the basis of routine therapy， that is， the bevacizumab of 7.5 mg/kg was injected intravenously.The two groups were treated continuously for 3 courses，the duration of each course was 21 d.The levels of serum tumor markers，the side effects of drugs，the recent comprehensive efficacy and the quality of life of the two groups before and after treatment were compared.Results The level of serum tumor markers before treatment> chemotherapy group>combined group，the difference was statistically significant（P<0.05）.The curative effect and quality of life of the combined group were higher than that of the chemotherapy group，and the difference was statistically significant（P<0.05）.There was no significant difference in the incidence of no toxic side effects between the combined group and the combined group（P>0.05）. Conclusion The combination of bevacizumab and chemotherapeutic drugs is effective in the treatment of advanced gastric cancer without increasing side effects and is worth popularizing in clinic.

Key words：Bevacizumab combined with chemical drugs；Advanced gastric cancer；Efficacy observation；Safety evaluation

胃癌（gastric cancer）在我國(guó)的發(fā)病率和病死率均為惡性腫瘤之首，好發(fā)于50歲以上的中老年人，一般男性居多。早期胃癌患者一般無(wú)明顯癥狀，少數(shù)出現(xiàn)惡心、嘔吐等類似潰瘍病的癥狀，并且早期胃癌難以診斷。大多數(shù)患者在確診時(shí)已步入晚期，錯(cuò)失了外科手術(shù)切除根治的絕佳時(shí)機(jī)。對(duì)于胃癌晚期患者，多數(shù)醫(yī)生建議采用藥物治療等保守治療，以防止病情進(jìn)一步惡化。目前，臨床上對(duì)胃癌晚期患者主要的治療方法是化療，但是如果僅僅只給予化學(xué)治療，一般患者的耐受性較差，因此產(chǎn)生的毒副作用也較大，極大程度地降低了治療效果，甚至有惡化的可能。貝伐珠單抗是近幾年臨床上新出現(xiàn)的抗腫瘤藥物，是一種通過(guò)分子靶向的方式實(shí)現(xiàn)抗腫瘤目的的藥物。在目前的研究報(bào)道和數(shù)據(jù)來(lái)看，貝伐珠單抗具有良好的抗腫瘤效果[1]。本研究通過(guò)觀察本院2014年1月～2017年6月收治的64例晚期胃癌患者的病情進(jìn)展，探討貝伐珠單抗聯(lián)合化學(xué)藥物治療胃癌晚期的療效與安全性評(píng)價(jià)。

1資料與方法

1.1一般資料 選取黑龍江省佳木斯市中心醫(yī)院2014年1月～2017年6月收治的64例晚期胃癌患者作為研究對(duì)象，本次研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批注。所有研究對(duì)象均符合以下準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床醫(yī)生經(jīng)過(guò)病理學(xué)和細(xì)胞學(xué)診斷為胃癌患者，并具有可測(cè)量的病灶；②符合國(guó)際通用的腫瘤分期系統(tǒng)TNM分期中的Ⅲb～Ⅳ期；③卡氏評(píng)分不低于60分；④評(píng)估的生存期在3個(gè)月以上；⑤無(wú)心、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重?fù)p傷性疾病，無(wú)精神病史，非過(guò)敏性體質(zhì)；排除哺乳期、妊娠期婦女及兒童。隨機(jī)均分為聯(lián)合組和化療組，每組32例。聯(lián)合組男性22例，女性10例，年齡41～76歲，平均年齡（54.37±7.61）歲，TNM分期：20例Ⅲb期，12例Ⅳ期?；熃M男性21例，女性11例，年齡38～74歲，平均年齡（56.13±8.35）歲，TNM分期：21例Ⅲb期，11例Ⅳ期。聯(lián)合組和化療組患者在年齡、性別和分期對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法 化療組采用的治療方法為FOLFOX4化療方案[2]：每個(gè)療程的第1天，靜脈滴注85 mg/m2的奧沙利鉑（杭州中美華東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113457，規(guī)格：50 mg）2 h；每個(gè)療程的前2 d靜脈滴注200 mg/m2的亞葉酸鈣（正安醫(yī)藥（四川）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20033172，規(guī)格：100 mg）2 h，滴注結(jié)束后立即靜脈推注400 mg/m2的氟尿嘧啶（天津金耀氨基酸有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020959，規(guī)格：250 mg），推注結(jié)束后連續(xù)22 h靜脈泵入600 mg/m2的氟尿嘧啶。聯(lián)合組患者以化療組的化療方案為基礎(chǔ)，在每個(gè)療程的第一天以靜脈滴注的方式加用7.5 mg/m2的貝伐珠單抗（上海市盈康醫(yī)藥有限公司，批號(hào)：S20100023，規(guī)格：100 mg/4 ml/瓶；400 mg/16 ml/瓶）?；熐昂缶o予3 mg的格拉司瓊（安徽華源醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20066443，規(guī)格：3 mg）防吐。兩組患者一個(gè)療程的時(shí)長(zhǎng)均為21 d，共治療3個(gè)周期。

1.3指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：治療后病灶持續(xù)消失4周以上為完全緩解；治療后原病灶未消失但無(wú)新病灶產(chǎn)生，腫瘤最大垂徑的乘積下降一半及以上并能維持4周以上為有效；治療后原病灶未消失但無(wú)新病灶產(chǎn)生，腫瘤最大垂徑的乘積下降低于50%或增大低于25%為無(wú)效；治療后出現(xiàn)新病灶或腫瘤最大垂徑的乘積增大高于25%。總有效率=（完全緩解+有效）/例數(shù)；②檢測(cè)治療前后兩組患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平，采用電化學(xué)發(fā)光免疫法，檢測(cè)項(xiàng)目為糖類抗原199和血清癌胚抗原。③采用KPS評(píng)分法檢測(cè)兩組患者的生存質(zhì)量水平變化。若提高>10分，判定為提高；若下降>10分，則判定為下降。其余判定為穩(wěn)定。④觀察兩組患者毒副反應(yīng)的發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用？字2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者的療效評(píng)價(jià) 聯(lián)合組患者的總有效率為59.38%，高于化療組的37.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表 1。

2.2兩組患者生存質(zhì)量變化情況 聯(lián)合組患者生存質(zhì)量的提高率高于化療組，生存質(zhì)量的降低率低于化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表 2。

2.3兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 化療前，兩組患者的腫瘤標(biāo)志物水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后兩組患者的腫瘤標(biāo)志物水平：治療前>化療組>聯(lián)合組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表 3。

2.4兩組患者毒副作用發(fā)生率比較 聯(lián)合組患者的毒副作用發(fā)生率高于化療組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表 4。

3 討論

目前晚期癌癥主要的治療方式是化療，但是化療在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)損害正常的細(xì)胞，并且大部分患者因體質(zhì)虛弱難以承受化療帶來(lái)的毒副作用[3]。貝伐珠單抗是一種能抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的單克隆抗體，可用于治療轉(zhuǎn)移性癌癥。機(jī)制是通過(guò)阻止或減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與其相應(yīng)的受體的結(jié)合，從而抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，進(jìn)一步抑制了腫瘤血管的生成。此外，還能通過(guò)破壞腫瘤血管，導(dǎo)致生長(zhǎng)繁殖的腫瘤細(xì)胞血氧不足；并能使化療藥物更容易與腫瘤接觸，發(fā)揮抗腫瘤作用[4-6]。本研究結(jié)果顯示聯(lián)合組的總有效率（59.38%）高于化療組（37.50%），患者生存質(zhì)量的提高率高于化療組，并且降低率低于化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者在治療后血清腫瘤標(biāo)志物水平較治療前大幅度降低，且聯(lián)合組降低的幅度比化療組更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者在治療前血清腫瘤標(biāo)志物的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。雖然聯(lián)合組患者的毒副作用發(fā)生率均高于化療組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說(shuō)明貝伐珠單抗聯(lián)合化學(xué)藥物治療能顯著提高胃癌晚期患者的臨床療效和生存質(zhì)量，并且不增加毒副作用。

癌胚抗原（CEA）是由大腸癌組織產(chǎn)生的一種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的含糖蛋白，血清中的CEA的增高可見于多種消化系統(tǒng)癌。研究表明[7，8]，血清CEA對(duì)胃癌的敏感度為20.0%～56.1%，特異性為50.2%～92.5%，且CEA水平可隨腫瘤分期的上升而增高。CA199不同于CEA，是一種標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤標(biāo)志物，主要存在與胃腸道癌組織中，正常人體內(nèi)的含量一般可忽略不計(jì)。檢測(cè)CA199的存在或者量變，可以作為鑒定了解腫瘤性質(zhì)的提示，幫助診斷腫瘤的鑒定、分類和判斷預(yù)后療效。血清CA199對(duì)胃癌的敏感度為27.3%～69.4%，特異性為52.1%～95.3%，且CA199水平也可隨腫瘤分期的上升而增高[9，10]。在本研究中，接受治療后，兩組患者的腫瘤標(biāo)志物水平均低于治療前，且聯(lián)合組的降低程度高于化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說(shuō)明采用單純化療和貝伐珠單抗聯(lián)合化學(xué)治療都能降低晚期胃癌患者血清中CEA和CA199的水平，給患者帶來(lái)一定的治療效果，但是貝伐珠單抗聯(lián)合化學(xué)藥物治療晚期胃癌的效果比單純使用化學(xué)藥物治療晚期胃癌的效果更佳。但本研究涉及的樣本量較少，觀察時(shí)間較短，需要更多的樣本和更長(zhǎng)的觀察時(shí)間來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，采用貝伐珠單抗聯(lián)合化學(xué)藥物治療晚期胃癌患者有顯著的臨床療效，不增加毒副作用，值得在臨床上推廣使用。

參考文獻(xiàn)：

[1]李躍軍，肖茂良，李春球，等.奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案治療晚期胃癌的臨床觀察[J].重慶醫(yī)學(xué)，2011，40（5）：2581.

[2]陳敏華，申維璽，夏俊賢，等.DCF方案一線化療后替吉奧維持治療晚期胃癌[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，13（7）：1507.

[3]李建璜，李斌，蔣海榮，等.紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑及5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌的臨床觀察[J].中華腫瘤雜志，2011，33（3）：299.

[4]付紅偉，孫濤，井明晰，等.貝伐珠單抗聯(lián)合化學(xué)藥物治療晚期胃癌的療效觀察[J].國(guó)際病理科學(xué)與臨床雜志，2013，33（1）：42.

[5]呂曉嫻，劉冰，張瑞麗.血清cEA和cA199及cA724聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃癌診斷的臨床意義[J].中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)，2007，14（1）：26.

[6]丁志祥，王梅，錢高潮，等.胃癌患者血清CEA、CA19-9和CA72-4聯(lián)合檢測(cè)的臨床意義[J].江蘇大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2011，21（6）：488.

[7]孫嘉琦，姜雷，袁文臻，等.貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期胃癌的 Meta 分析[J].腫瘤，2016，36（1）：60-69.

[8]于韶榮，史美祺，夏國(guó)豪，等.貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑化療方案一線治療晚期非鱗 NSCLC 療效分析[J]. 實(shí)用腫瘤雜志，2015，30（5）：418-422.

[9]胡青，肖志華.貝伐珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇，5-FU 以及順鉑化療治療晚期胃癌的療效觀察[J].實(shí)用癌癥雜志，2015 （02）： 225-227，231.

[10]王麗紅，劉迎，杜曉林.貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案用于晚期胃癌的臨床觀察[J].中國(guó)藥房，2016，27（23）： 3246-3248.

收稿日期：2017-10-30；修回日期：2017-11-20

編輯/雷華