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        胸腺素α1對重癥急性胰腺炎大鼠肺損傷作用的實(shí)驗(yàn)研究*

        2018-06-14 02:15:14邱兆磊王振杰程峰鄭傳明李磊姜海杜召輝
        關(guān)鍵詞:組肺淀粉酶胰腺

        邱兆磊,王振杰,程峰,鄭傳明,李磊,姜海,杜召輝

        (蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 急診外科,安徽 蚌埠 233004)

        重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)是急性胰腺炎發(fā)展的重癥階段,常伴有重要臟器功能障礙,仍是并發(fā)癥多、死亡率高的疾病之一[1]。急性肺損傷是(acute lung injury,ALI)是SAP常見且嚴(yán)重并發(fā)癥,據(jù)統(tǒng)計(jì)SAP出現(xiàn)肺損傷等多臟器衰竭的死亡率高達(dá)54%。

        胸腺素α1(Thymosinα1,Tα1)是一種細(xì)胞免疫增強(qiáng)劑[2],具有促進(jìn)體內(nèi)細(xì)胞因子的分泌以及淋巴細(xì)胞的功能,而Tα1對SAP大鼠相關(guān)肺損傷的作用國內(nèi)外鮮見報(bào)道。本文通過復(fù)制SAP肺損傷大鼠動(dòng)物模型,探討Tα1在SAP大鼠肺臟損傷中的作用,觀察肺組織病理以及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)的變化,為探索SAP肺損傷相關(guān)機(jī)制和保護(hù)性治療提供新策略。

        1 材料與方法

        1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與分組

        清潔級成年雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠24只,體重180~210 g,隨機(jī)平均分為3組:對照組(A組)、SAP組(B組)和Tα1 干預(yù)組(C組),每組各8只。

        1.2 SAP模型復(fù)制和處理

        所有大鼠術(shù)前禁食12 h,自由飲水。吸入性麻醉藥異氟烷(上海雅培制藥有限公司)對大鼠進(jìn)行麻醉,無菌條件下行腹正中切口入腹。A組大鼠入腹后僅翻動(dòng)十二指腸及胰腺后即刻關(guān)腹;B組大鼠采用5%?;悄懰徕c(0.1 ml/100 g,美國Sigma公司)經(jīng)膽胰管逆行勻速緩慢注入(0.1 ml/min)復(fù)制SAP動(dòng)物模型;C組大鼠在復(fù)制模型前0.5 h經(jīng)腹皮下注射Tα1(6 mg/kg)(上海實(shí)業(yè)聯(lián)合集團(tuán)長城藥業(yè)有限公司)。

        1.3 觀察指標(biāo)與檢測方法

        分別于復(fù)制模型成功后12 h處死各組大鼠,經(jīng)腹主動(dòng)脈采血備用,取肺組織和胰腺組織用于光鏡病理學(xué)檢查。另一部分肺組織經(jīng)液氮置入-80℃冰箱冷凍保存,用于檢測肺組織細(xì)胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule,ICAM-I)及TNF-α的蛋白表達(dá)。

        1.3.1 各組大鼠血清淀粉酶檢測 采用全自動(dòng)生化分析儀檢測各組大鼠血清淀粉酶水平。

        1.3.2 胰腺組織和肺組織病理學(xué)檢查 ①病理學(xué)檢查:胰腺、肺組織標(biāo)本以10%甲醛溶液常規(guī)固定、石蠟包埋、蘇木素-伊紅染色。②Western blot法檢測肺組織ICAM-I蛋白和TNF-α蛋白表達(dá)情況。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        數(shù)據(jù)分析采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,比較采用方差分析和q檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 血清淀粉酶及肺濕干比比較

        3組血清淀粉酶及肺濕干比(W/D)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),C組與B組比較,C組降低(q=12.133,P=0.000),B組與A組比較,B組升高(q=35.688,P=0.000)。見表1。

        2.2 胰腺、肺臟組織病理改變

        B、C組胰腺組織可見腺泡水腫、炎癥細(xì)胞浸潤,有的間質(zhì)壞死,損傷較A組重;而C組胰腺組織損傷較B組減輕;A組胰腺組織未見明顯病理改變。見圖1~3。

        B、C組肺組織間質(zhì)炎癥細(xì)胞的浸潤、水腫,損傷較A組加重;C組肺組織損傷較B組減輕;A組肺組織未見明顯病理改變。見圖4~6。

        表1 3組大鼠血清淀粉酶及肺W/D比較 (n=8,±s)

        表1 3組大鼠血清淀粉酶及肺W/D比較 (n=8,±s)

        組別 血清淀粉酶/(u/L) 肺W/D A組 1 107.42±83.80 1.71±0.24 B 組 6 378.31±537.22 3.26±0.14 C 組 4 586.42±477.41 2.14±0.33 F值 329.293 82.567 P值 0.000 0.000

        2.3 各組肺組織ICAM-1和TNF-α蛋白表達(dá)比較

        3組肺組織ICAM-1和TNF-α蛋白表達(dá)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),B、C組較A組升高(q=10.850和3.574,均P=0.000),C組較B組降低(q=7.276,P=0.000)。見表2和圖7。

        圖1 A組胰腺組織病理改變 (HE染色)

        圖2 B組胰腺組織病理改變 (HE染色)

        圖3 C組胰腺組織病理改變 (HE染色)

        圖4 A組肺組織病理改變 (HE染色)

        圖5 B組肺組織病理改變 (HE染色)

        圖6 C組肺組織病理圖 (HE染色)

        表2 3組肺組織ICAM-1和TNF-α蛋白表達(dá)比較(n=8,±s)

        表2 3組肺組織ICAM-1和TNF-α蛋白表達(dá)比較(n=8,±s)

        組別 ICAM-1蛋白 TNF-α蛋白A組 0.53±0.17 0.47±0.15 B 組 1.38±0.20 1.42±0.27 C 組 0.81±0.28 0.71±0.22 F值 30.571 40.732 P值 0.000 0.000

        圖7 3組肺組織ICAM-1和TNF-α蛋白表達(dá)

        3 討論

        SAP發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜,病情危重,迄今缺乏特異性治療方法。SAP時(shí)會促使炎癥細(xì)胞釋放大量細(xì)胞因子,導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)及多臟器衰竭(multiple organ failure,MOF)是SAP死亡的重要因素[3]。目前研究認(rèn)為[4],TNF-α、IL-6等是SAP引起全身炎癥反應(yīng)綜合征的強(qiáng)效介質(zhì),其中TNF-α是最早產(chǎn)生并起關(guān)鍵作用的炎癥介質(zhì),并且TNF-α可直接促使組織細(xì)胞壞死及蛋白酶激活[5],作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,導(dǎo)致組織出血及壞死。TNF-α可作為啟動(dòng)因子可引起瀑布樣連鎖及級聯(lián)效應(yīng)[6],促使機(jī)體釋放氧自由基、前列環(huán)素、IL-6、緩激肽等,形成復(fù)雜和高度偶聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)體系,這種失控性的炎癥級聯(lián)反應(yīng)在SAP組織持續(xù)性損傷中起關(guān)鍵作用,可導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)與功能的改變、細(xì)胞壞死,產(chǎn)生ARDS、SIRS、MODS及DIC等。在炎癥反應(yīng)過程中,ICAM-1的表達(dá)受TNF-α調(diào)節(jié),ICAM-1可和粒細(xì)胞的整合素相作用,介導(dǎo)白細(xì)胞的游出和緊密連接,導(dǎo)致組織器官損傷[7]。

        本實(shí)驗(yàn)中B組大鼠復(fù)制模型成功12 h后血清淀粉酶、肺組織ICAM-1及TNF-α蛋白水平較A、C組升高,肺組織可見炎癥細(xì)胞浸潤、組織水腫,損傷較重。肺是SAP發(fā)生時(shí)最先累及的胰腺外臟器,肺損傷時(shí)大量的炎癥介質(zhì)遷移到肺組織,釋放大量的炎癥介質(zhì),對肺泡上皮及肺毛細(xì)血管上皮嚴(yán)重造成損害,引起肺不張及肺水腫等,最終導(dǎo)致多器官衰竭,病死率高達(dá)40%~50%[8-9]。SAP發(fā)生時(shí),肺組織脂質(zhì)過氧化物迅速增高,NF-kB激活,TNF-α、IL-6等炎癥介質(zhì)及ICAM-1等基因表達(dá)上調(diào),炎癥介質(zhì)大量釋放,中性粒細(xì)胞的活化、浸潤,產(chǎn)生過多的活性氧,導(dǎo)致肺組織炎癥介質(zhì)浸潤,可導(dǎo)致肺組織及毛細(xì)血管的損害,從而加重肺損傷[10]。本實(shí)驗(yàn)中B組大鼠肺組織損傷較A、C組重,肺組織ICAM-1及TNF-α蛋白水平較A、C組升高。

        Tα1是胸腺肽組分中活性最強(qiáng)的成分,在細(xì)胞免疫等方面具有重要調(diào)節(jié)作用[11]。Tα1在機(jī)體炎癥調(diào)節(jié)、細(xì)胞凋亡等病理生理過程中可通過作用于胸腺細(xì)胞,刺激T淋巴細(xì)胞的分化成熟,激活NK細(xì)胞、CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞,促進(jìn)前NK細(xì)胞的補(bǔ)充、成熟,增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷能力,增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能[12],并可抑制有害炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。因此,Tα1具有增強(qiáng)機(jī)體的細(xì)胞免疫及體液免疫功能。Tα1調(diào)節(jié)作用是雙向性,其可以上調(diào)有益的細(xì)胞因子如干擾素、IL-2等,對有害的炎癥因子如TFN-α等可以下調(diào)。研究表明[13],Tα1在聯(lián)合動(dòng)脈導(dǎo)管化療藥物灌注栓塞治療原發(fā)性肝癌安全性高,療效顯著;在治療惡性腫瘤過程中可提高CD4+/CD8+比值及NK細(xì)胞數(shù)量、功能,對于T淋巴細(xì)胞功能和骨髓造血功能均具有一定的保護(hù)作用[14];在治療丙型肝炎肝硬化患者方面已取得滿意的效果[15],而Tα1對SAP肺損傷的療效如何目前鮮見報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)通過用Tα1對SAP大鼠肺損傷進(jìn)行干預(yù),結(jié)果表明,B組大鼠肺組織TNF-α、ICAM-1及淀粉酶水平至復(fù)制模型成功后12 h升高,胰腺及肺組織可見炎癥細(xì)胞浸潤,組織水腫、出血。使用Tα1干預(yù)后,C組大鼠血清淀粉酶和肺組織TNF-α、ICAM-1蛋白水平較B組降低,胰腺及肺組織損害情況較B組減輕,但仍高于A組,本結(jié)果表明Tα1能夠降低SAP肺損傷大鼠炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子水平,能夠減輕SAP的肺組織壞死及炎癥細(xì)胞浸潤,具有一定的保護(hù)作用。本實(shí)驗(yàn)通過血清學(xué)檢查、蛋白水平分析Tα1對SAP大鼠肺損傷的保護(hù)作用,ICAM-1及TNF-α等炎癥介質(zhì)的下調(diào),肺組織損傷減輕。由于SAP并發(fā)肺損傷是多炎癥因子參與的動(dòng)態(tài)過程[16],早期安全有效地抑制這些炎癥介質(zhì)活性將有利于控制肺損傷的進(jìn)一步惡化,為臨床治療SAP患者提供了新的策略,其保護(hù)機(jī)制仍有待進(jìn)一步探討。

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