葉美玉 胡康 金娟 胡培英 何強(qiáng)

近年來(lái)，隨著國(guó)民生活水平的提高，日常飲食中高嘌呤含量的食物攝入量不斷增加，高尿酸血癥（HUA）患病人數(shù)日益增多。HUA不僅會(huì)導(dǎo)致痛風(fēng)，還與高血壓、心血管疾病、代謝綜合征以及腎臟疾病等發(fā)生相關(guān)。同時(shí)，由于慢性腎臟?。–KD）發(fā)病率居高不下，隨之而來(lái)的終末期腎?。‥SRD）、心血管疾病和過(guò)早死亡等風(fēng)險(xiǎn)的增加[1]，CKD已逐漸成為全球性的健康問(wèn)題。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平升高與CKD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[2-4]。大部分流行病學(xué)研究結(jié)果表明，HUA在CKD的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[5-7]；然而，也有部分學(xué)者提出，HUA并不一定是CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其是在調(diào)整混雜因素后，原因是HUA患者往往同時(shí)伴隨著糖尿病、高血壓、代謝紊亂等導(dǎo)致CKD的易感因素[8-10]。因此，關(guān)于血尿酸水平升高是否為CKD的危險(xiǎn)因素，目前尚存在爭(zhēng)議。本研究通過(guò)對(duì)大樣本健康成人進(jìn)行血尿酸值檢測(cè)與腎功能評(píng)估，分析并探討普通成人時(shí)間-平均血尿酸水平與CKD的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2011年1月1日至2016年12月31日在浙江省人民醫(yī)院體檢中心每年健康體檢的非CKD普通成人5 701例為研究對(duì)象，年齡25～85歲，其中男3 493例，女2 208例。納入標(biāo)準(zhǔn)：初始腎功能正常，即基線估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）＞60 ml/min/1.73m2，且尿蛋白陰性；無(wú)尿路感染、原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球疾?。粺o(wú)精神病史，語(yǔ)言表達(dá)能力正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往患有心血管系統(tǒng)疾?。ㄐ慕g痛或心肌梗死等）、腦血管疾病（腦中風(fēng)、腦出血或腦梗死等）、肝功能明顯異常、感染性疾病及惡性腫瘤等患者，有腎臟手術(shù)史、曾行腎臟替代治療的患者。

1.2 數(shù)據(jù)采集 記錄所有研究對(duì)象的生理檢查和生化指標(biāo)結(jié)果，包括體檢者2011年初次體檢的個(gè)人信息（姓名、性別、年齡），晨起空腹體重、凈身高，計(jì)算BMI，測(cè)量平靜狀態(tài)下收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）?？崭钩槿§o脈血標(biāo)本并利用自動(dòng)生化酶譜分析儀檢測(cè)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血尿酸、血肌酐（Scr）、血尿素氮、空腹血糖、TC、TG、HDL-C、LDL-C。取晨尿標(biāo)本利用散射比濁法測(cè)量尿蛋白（定性）。詢問(wèn)既往史。根據(jù)腎臟疾病飲食控制（MDRD）公式計(jì)算eGFR=186×Scr-1.154×年齡-0.203（女性×0.742）ml/（min·1.73m2）[11]；2011至2016年期間每年記錄血尿酸值并評(píng)估eGFR，利用每年檢測(cè)的血尿酸值計(jì)算時(shí)間-平均血尿酸水平。

1.3 分組方法 將該人群2011年初次體檢的結(jié)果作為基線特征，根據(jù)初始血尿酸的四分位數(shù)分為4組，第1組為血尿酸≤297.5μmol/L，第2組為血尿酸297.6～333.2μmol/L，第 3 組為血尿酸 333.3～368.9μmol/L，第 4組為血尿酸＞368.9μmol/L。經(jīng)過(guò)6年的隨訪后，將所有研究對(duì)象按時(shí)間-平均血尿酸的四分位數(shù)分為4組，第1組為時(shí)間-平均血尿酸≤273.7μmol/L，第2組為時(shí)間-平均血尿酸 273.8～333.2μmol/L，第3組為時(shí)間-平均血尿酸 333.3～392.7μmol/L，第4組為時(shí)間-平均血尿酸＞392.7μmol/L。以尿酸4分組為自變量，有無(wú)新發(fā)CKD為因變量，采用二分類logistic回歸分析和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型來(lái)調(diào)整各混雜因素的影響，并計(jì)算出各組新發(fā)CKD的相對(duì)危險(xiǎn)度（OR）和風(fēng)險(xiǎn)比（HRs）。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 超重診斷標(biāo)準(zhǔn)：24＜BMI＜28。肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)：BMI≥28。高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：非同日3次測(cè)量血壓，SBP＞140mmHg或DBP＞90mmHg，或自訴既往有高血壓史。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖≥7.0mmol/L（126mg/dl），或自訴既往有糖尿病史。HUA診斷標(biāo)準(zhǔn)：男性血尿酸＞420μmol/L（7mg/dl），女性血尿酸＞360μmol/L（6 mg/dl）。CKD 診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）制定的臨床實(shí)踐指南中對(duì)CKD的定義，腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常，如腎臟損傷指標(biāo)（如蛋白尿、血尿或解剖學(xué)異常）或腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）＜60ml/（min·1.73m2），任一指標(biāo)異常持續(xù)時(shí)間＞3個(gè)月，且這種結(jié)構(gòu)或功能的異常對(duì)健康有影響。

1.5 觀察指標(biāo) （1）比較不同血尿酸水平組體檢者基線特征；（2）比較新發(fā)CKD組與非CKD組體檢者基線特征：經(jīng)過(guò)6年的隨訪，篩選新發(fā)CKD與非CKD體檢者；（3）比較不同血尿酸水平組體檢者、不同時(shí)間-平均血尿酸水平組體檢者發(fā)生CKD的OR值；（4）比較不同血尿酸水平組體檢者、不同時(shí)間-平均血尿酸水平組體檢者發(fā)生CKD的HRs值。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件；正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以 M（P25，P75）表示，多組比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素校正的二分類logistic回歸分析和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型來(lái)調(diào)整混雜因素的影響并進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同血尿酸水平組體檢者基線特征比較 見(jiàn)表1。

由表1可見(jiàn)，4組體檢者性別、年齡、BMI、超重率、肥胖率、血壓、血脂指標(biāo)、血尿素氮、空腹血糖、eGFR、高血壓、CKD患病率等方面比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），而糖尿病患病率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

2.2 新發(fā)CKD組與非CKD組體檢者基線特征比較見(jiàn)表2。

由表2可見(jiàn)，新發(fā)CKD組體檢者的年齡、BMI、超重率、肥胖率、血壓、血脂指標(biāo)、血尿素氮、空腹血糖、初始血尿酸、時(shí)間-平均血尿酸及HUA、高血壓、糖尿病患病率均高于非CKD組（均P＜0.05），而腎功能（eGFR）低于非CKD組（P＜0.05）。

表1 不同血尿酸水平組體檢者基線特征比較

表2 新發(fā)CKD組與非CKD組體檢者基線特征比較

2.3 不同血尿酸水平組體檢者、不同時(shí)間-平均血尿酸水平組體檢者發(fā)生CKD的OR值比較 見(jiàn)圖1。

由圖1可見(jiàn)，對(duì)基線血尿酸值各組變量進(jìn)行二分類logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)在校正性別和年齡后，各組發(fā)生CKD的OR值隨基線尿酸水平升高而升高。第1組OR=1.00，第 2 組 OR=1.981（95%CI：1.195～3.283，P＜0.05），第 3 組 OR=2.177（95%CI：1.277～3.712，P＜0.05），第 4組 OR=3.864（95%CI：2.240～6.668，P＜0.05）。當(dāng)進(jìn)一步調(diào)整相關(guān)混雜因素后，仍然可見(jiàn)新發(fā)CKD風(fēng)險(xiǎn)增加的趨勢(shì)，第2～4組OR值分別為1.726（95%CI：1.017～2.930，P＜0.05）、1.455（95%CI：0.831～2.547，P ＞0.05）、2.162（95%CI：1.208～3.870，P＜0.05）。而相比之下，隨著年齡和性別校正后時(shí)間-平均血尿酸水平的升高，各組發(fā)生CKD的OR值增加趨勢(shì)比基線尿酸更加明顯，第2～4組 OR 值分別為 3.004（1.567～5.756，P＜0.05）、4.794（2.473 ～9.291，P ＜0.05）、11.718 （5.971 ～22.993，P ＜0.05）。同樣地，在調(diào)整所有混雜因素后，盡管時(shí)間-平均血尿酸水平各組新發(fā)CKD的OR值均有所下降，但差異仍較基線尿酸顯著 [第2～4組OR值分別為2.709（95%CI：1.386～5.293）、3.754（95%CI：1.898～7.428）、7.462（95%CI：3.694～15.073），均P＜0.05]。

2.4 不同血尿酸水平組體檢者、不同時(shí)間-平均血尿酸水平組體檢者發(fā)生CKD的HRs值比較 見(jiàn)圖2。

圖1 不同組間性別與年齡校正模型和多因素校正模型logistic分析結(jié)果

圖2 不同組間性別與年齡校正模型和多因素校正模型Cox生存分析結(jié)果

由圖2可見(jiàn)，以新發(fā)CKD作為終點(diǎn)事件，將初次出現(xiàn)終點(diǎn)事件的時(shí)間加入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型中進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，在校正性別和年齡后，最高基線尿酸組發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)率是最低基線尿酸組的4倍（HRs=4.053，95%CI：2.469～6.652，P＜0.05）；最高時(shí)間-平均血尿酸組發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)是最低時(shí)間-平均血尿酸組的 10 倍 （HRs=10.134，95%CI：5.327～19.279，P＜0.05）。進(jìn)一步調(diào)整所有混雜因素后，基線尿酸各組間的風(fēng)險(xiǎn)率均有所減弱，第2～4組HRs值分別為1.532（95%CI：0.947～2.478）、1.316（95%CI：0.809～2.139）、1.689（95%CI：1.058～2.696）。相比之下,時(shí)間-平均血尿酸水平各組間發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)差異仍較顯著[第2～4 組 HRs值分別為 2.491（95%CI：1.324～4.687）、3.268 （95%CI：1.728～6.180）、6.320 （95%CI：3.285～12.159），均P＜0.05]。

3 討論

尿酸是人類嘌呤化合物的代謝終產(chǎn)物，正常人體尿液中的產(chǎn)物主要為尿素氮，含少量尿酸。人類的正常血尿酸濃度為200～450μmol/L，健康男性血尿酸水平是女性的1.2倍左右。尿酸在腎臟排泄的經(jīng)典模型是由以下4步組成的：腎小球的濾過(guò)（100%），腎小管的重吸收（98%～100%）、腎小管的再分泌（50%）、分泌后的再次重吸收（40%）。因此，當(dāng)尿酸產(chǎn)生過(guò)多、腎臟清除尿酸過(guò)少或者兩種因素同時(shí)存在時(shí)，易導(dǎo)致尿酸在人體血液中過(guò)度累積。近年來(lái)，相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察研究表明，HUA易導(dǎo)致腎臟發(fā)生腎小球動(dòng)脈硬化和間質(zhì)纖維化[12]，在糾正高尿酸癥狀后可以顯著改善腎臟血管病變程度，從而減少尿蛋白，進(jìn)而改善腎功能。目前認(rèn)為，HUA引起腎臟疾病的機(jī)制包括介導(dǎo)腎臟炎癥反應(yīng)、腎小球入球小動(dòng)脈病變、趨化因子和細(xì)胞因子表達(dá)增強(qiáng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活和細(xì)胞環(huán)氧化酶-2（COX-2）活化、介導(dǎo)氧化應(yīng)激等[13-16]。

流行病學(xué)研究不斷證實(shí)，HUA與心血管事件及病死率的關(guān)聯(lián)不僅易發(fā)生于慢性腎臟病，高血壓或者基礎(chǔ)心血管疾病的患者身上，且也在存在于正常人群中。在韓國(guó)、日本及歐美國(guó)家的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，HUA水平與CKD患病風(fēng)險(xiǎn)之間存在相關(guān)性[17-19]。一項(xiàng)對(duì)日本健康人群和腎功能輕度下降人群血尿酸和CKD進(jìn)展之間關(guān)系的研究顯示，血尿酸水平≥360μmol/L的受試者人群較240～294μmol/L的受試者人群其腎臟損害的風(fēng)險(xiǎn)大大提高[18]。Domrongkitchaiporn等[19]研究者通過(guò)對(duì)普通人群長(zhǎng)達(dá)12年的隊(duì)列研究證明，血尿酸水平升高是腎功能減退和CKD發(fā)病的危險(xiǎn)因素。但是，在部分早期的觀察性研究中一些學(xué)者持相反的觀點(diǎn)，他們指出CKD患者出現(xiàn)HUA是由患者腎血管阻力增加所致，因此不認(rèn)為HUA是CKD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8-10]。Sturm等[9]研究者提出，HUA只在混雜因素校正前具有預(yù)示CKD發(fā)生的作用，在調(diào)整腎功能相關(guān)參數(shù)例如基線eGFR和蛋白尿后，HUA不再作為CKD發(fā)生和進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。然而，近期一項(xiàng)包括15個(gè)隊(duì)列研究在內(nèi)的Meta分析顯示，在調(diào)整代謝相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素后，中年人群血尿酸水平升高和CKD風(fēng)險(xiǎn)增加之間呈正相關(guān)[20]，這與本研究結(jié)果相一致。

本研究采用的是時(shí)間-平均血尿酸水平，與單次檢測(cè)的血尿酸水平相比，更能準(zhǔn)確地反應(yīng)研究對(duì)象體內(nèi)血尿酸水平維持狀態(tài)與其腎功能進(jìn)展之間的關(guān)系，進(jìn)而強(qiáng)調(diào)了定期檢測(cè)并有效管理血尿酸水平的重要性，對(duì)延緩腎功能進(jìn)展具有很大的幫助意義。本研究尚存在一些不足之處及局限性。首先，本研究選取的是關(guān)注自身健康進(jìn)而每年定期參與體檢的人群，因此在研究對(duì)象的選擇上難以做到絕對(duì)的完全隨機(jī)。其次，由于是回顧性的橫斷面研究，本研究未能完整地收集研究對(duì)象的生活方式，例如飲食習(xí)慣、吸煙史、飲酒史、日常鍛煉情況等資料，從而無(wú)法排除所有可能對(duì)血尿酸水平產(chǎn)生影響的潛在因素，因此，還有待進(jìn)一步的大樣本前瞻性研究來(lái)證實(shí)。

綜上所述，本研究探討了普通成人時(shí)間-平均血尿酸水平與CKD的關(guān)系。首先，研究發(fā)現(xiàn)除了HUA，正常范圍內(nèi)的稍高血尿酸水平同樣與eGFR下降具有相關(guān)性，而未發(fā)現(xiàn)較低血尿酸水平對(duì)腎功能減退的影響。其次，多元回歸分析表明單次高血尿酸水平與時(shí)間-平均高血尿酸水平兩者都可作為新發(fā)CKD風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而時(shí)間-平均高血尿酸水平更具有預(yù)測(cè)意義，并且這種關(guān)系獨(dú)立于其他可能的混雜因素，例如性別、年齡、高血壓、糖尿病、肥胖等。

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