張小林， 吳慧靜， 邱美霞， 趙騰飛， 劉克偉

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma,CVA)是兒童慢性咳嗽最常見(jiàn)的原因之一，以咳嗽為唯一或主要表現(xiàn)[1]。此病發(fā)病率高，全國(guó)兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比研究組調(diào)查顯示，CVA在中國(guó)兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比居首位(41.95%)[2]?？人苑磸?fù)難愈，給患兒及其家庭帶來(lái)了嚴(yán)重的身心影響及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究采用玉屏風(fēng)散顆粒內(nèi)服聯(lián)合丙酸氟替卡松氣霧劑氣道吸入治療CVA(肺脾氣虛證)取得了較好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年4月至2017年2月廣州市白云區(qū)中醫(yī)醫(yī)院及廣州市花都區(qū)婦幼保健院收治的CVA患兒90例為研究對(duì)象，采用抽簽法將患兒隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各45例。觀察組脫落3例，最終完成觀察42例，其中男24例，女18例；年齡3～14歲，平均年齡(6.34±3.21)歲；病程1～24個(gè)月，平均病程(12.15±9.56)周。對(duì)照組脫落5例，最終完成觀察40例，其中男22例，女18例；年齡3～14歲，平均年齡(6.82±3.17)歲；病程1～23個(gè)月，平均病程(13.11±9.87)周。兩組患兒在性別、年齡、病程方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》中CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：(1)咳嗽持續(xù)時(shí)間>4周，常在夜間、運(yùn)動(dòng)和(或)凌晨發(fā)作或加重，以干咳為主，不伴有喘息；(2)臨床上無(wú)感染征象，或經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間抗生素治療無(wú)效；(3)抗哮喘藥物診斷性治療有效；(4)排除其他原因引起的慢性咳嗽；(5)支氣管激發(fā)試驗(yàn)和(或)PEF(最大呼氣峰流量)日間變異率(連續(xù)監(jiān)測(cè)2周)≥13%；(6)個(gè)人或一二級(jí)親屬過(guò)敏疾病史或變應(yīng)原檢測(cè)陽(yáng)性。以上(1)～(4)條為診斷基本條件。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照全國(guó)高校規(guī)范教材《中醫(yī)兒科學(xué)》[3]制定，符合肺脾氣虛證：久咳，咳嗽乏力，自汗，易感，納呆，面色少華，大便不調(diào)，舌淡苔薄白，脈弱。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合CVA西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)中醫(yī)辨證為肺脾氣虛證；(3)年齡3～14歲；(4)受試者家屬知情并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)先天性發(fā)育畸形或重大疾病者；(2)其他原因引起的慢性咳嗽：如氣道異物、遷延性細(xì)菌性支氣管炎、肺炎支原體感染、結(jié)核感染等；(3)對(duì)試驗(yàn)藥物過(guò)敏者等。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn) (1)依從性差，未按規(guī)定用藥者；(2)缺少必要檢查，無(wú)法判斷療效，或資料不全，影響療效判斷者；(3)未按規(guī)定時(shí)間復(fù)診，無(wú)法取得聯(lián)系者；(4)治療期間出現(xiàn)呼吸道急性感染超過(guò)2周，影響療效評(píng)定者。

1.6 治療方法 兩組患兒均參照2016年版《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》關(guān)于CVA的治療，給予低劑量丙酸氟替卡松氣霧劑(壓力型定量氣霧劑，GLaxo Wellcome.SA)氣道吸入，3～6歲每次100 μg，7～14歲每次200 μg，每日1次，療程12周(年齡<6周歲或不會(huì)配合吸入者，給予壓力型定量氣霧劑+儲(chǔ)霧罐)。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用玉屏風(fēng)散顆粒(廣東環(huán)球制藥有限公司)口服，3～5歲每次2.5 g，每日2次；6～9歲每次5 g，每日2次；10～14歲每次5 g，每日3次，療程12周。試驗(yàn)期間若有呼吸道急性感染時(shí)，停用玉屏風(fēng)顆粒，繼續(xù)激素吸入治療，并予相應(yīng)對(duì)癥治療，病程不超過(guò)2周者，愈后繼續(xù)以本方案治療直至完成12周。

1.7 觀察指標(biāo) (1)安全性指標(biāo)：記錄藥物不良反應(yīng)等；(2)療效性指標(biāo)：兩組臨床療效、咳嗽緩解和消失時(shí)間；治療完成后停藥4周，隨訪比較兩組臨床療效。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) (1)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司2011年版《24個(gè)專(zhuān)業(yè)105個(gè)病種中醫(yī)診療方案》[4]擬定，以咳嗽癥狀計(jì)分為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。①痊愈：咳嗽癥狀完全消失(治療后降至0分)；②顯效：咳嗽癥狀明顯減輕(治療后較治療前減少6～9分)；③有效：咳嗽癥狀減輕(治療后較治療前減少2～5分)；④無(wú)效：咳嗽癥狀無(wú)改善或加重。(2)評(píng)價(jià)方法：咳嗽癥狀計(jì)分，由患兒家長(zhǎng)每天根據(jù)患兒前24 h咳嗽癥狀，對(duì)照計(jì)分表進(jìn)行判斷與記錄：總分值=日間計(jì)分+夜間計(jì)分。見(jiàn)表1。

表1 咳嗽癥狀計(jì)分表

2 結(jié)果

2.1 兩組治療12周后臨床總有效率比較 治療1個(gè)療程即12周后，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療12周后臨床總有效率比較[n(%)]

注：與對(duì)照組比較，aχ2=3.868，P<0.05。

2.2 兩組患兒咳嗽緩解及消失時(shí)間比較 見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒咳嗽緩解及消失時(shí)間比較

注：與對(duì)照組比較，at=5.04,2.78，P<0.05。

表3結(jié)果表明，觀察組咳嗽緩解及消失時(shí)間顯著短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 兩組停藥后4周隨訪臨床總有效率比較 停藥4周后，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與治療12周后同組總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組停藥4周后隨訪臨床總有效率比較[n (%)]

注：與對(duì)照組比較，aχ2=6.139，P<0.05。

2.4 安全性評(píng)價(jià) 治療期間未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，對(duì)照組中出現(xiàn)1例鵝口瘡，給予制霉菌素外涂1周后痊愈。

3 討論

CVA為不典型哮喘的特殊類(lèi)型[1],氣道炎性反應(yīng)與氣道高反應(yīng)性是其最典型的病理生理特征[5]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)將其納入兒童哮喘管理[1]，一旦明確診斷CVA，則按哮喘長(zhǎng)期規(guī)范治療，選擇吸入糖皮質(zhì)激素或口服白三烯受體拮抗劑或兩者聯(lián)合治療，療程不少于8周[6]。

本病在中醫(yī)歸屬“咳嗽”范疇，《素問(wèn)·咳論》曰：“五臟六腑皆令咳，非獨(dú)肺也……皮毛先受邪氣，邪氣以從合也?！北静∫苑磸?fù)咳嗽為臨床特點(diǎn)，子病及母，致肺脾氣虛，內(nèi)因以“虛”為本[7]。病甚者累及肺、脾、腎三臟，氣機(jī)運(yùn)化不利，水液代謝失常，痰濁內(nèi)生，可形成伏痰內(nèi)結(jié)而致哮喘之證。隨著對(duì)本病研究的不斷深入，現(xiàn)代醫(yī)家提出了新的理論認(rèn)識(shí)，王烈教授首創(chuàng)“哮咳”病名，明確提出久咳痰郁終成哮和以哮論治的觀點(diǎn)[8]。晁恩祥認(rèn)為本病雖屬哮喘，但以咳嗽為主，特點(diǎn)以風(fēng)為本，有“風(fēng)痰”之狀，故名為“風(fēng)咳”[9]。正氣存內(nèi)，邪不可干，風(fēng)邪雖是CVA的主要病因，氣虛才是其主要的病變本質(zhì)[10]，臨床可見(jiàn)“正虛邪實(shí)”之證。目前中醫(yī)藥對(duì)于本病的治療，多采用針對(duì)病因病機(jī)進(jìn)行以驅(qū)邪為主以及從患者體質(zhì)因素入手以扶正驅(qū)邪，尚未形成統(tǒng)一及規(guī)范性的標(biāo)準(zhǔn)[11]。

筆者所見(jiàn)臨床CVA患兒以肺脾氣虛證多見(jiàn)，癥見(jiàn)久咳，面色少華，汗多易感，納呆，舌淡紅苔薄白，脈弱，治宜健脾補(bǔ)肺、益氣固表。玉屏風(fēng)散由黃芪、白術(shù)、防風(fēng)三味藥組成，主治表虛自汗、虛人外感[12]。方中黃芪甘溫大補(bǔ)肺脾之氣為君藥。白術(shù)健脾助運(yùn)補(bǔ)氣，助黃芪益氣固表，為臣藥。防風(fēng)走表祛風(fēng)御邪為佐，使全方補(bǔ)中寓散，補(bǔ)而不滯。全方組方精簡(jiǎn)，可達(dá)健脾補(bǔ)肺、益氣固表之功?，F(xiàn)代研究認(rèn)為其藥理作用主要表現(xiàn)為免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子等方面[13]，廣泛運(yùn)用于小兒汗證、過(guò)敏性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病及腎臟疾病等[14]。

CVA臨床以慢咳為主癥，久咳傷氣，肺衛(wèi)不固，患兒常見(jiàn)自汗，動(dòng)則更甚，腠理毛孔開(kāi)泄，稍有不慎又致風(fēng)邪外侵，病情反復(fù)，屢傷肺脾之氣，遷延難愈。玉屏風(fēng)散有補(bǔ)肺脾之氣，收汗固衛(wèi)之功，全方雖未見(jiàn)止咳宣肺之藥，可達(dá)到肺脾母子同治功效，本研究亦能證明玉屏風(fēng)散能有效緩解咳嗽癥狀，明顯優(yōu)于對(duì)照組，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究發(fā)現(xiàn)玉屏風(fēng)散對(duì)致敏性哮喘小鼠動(dòng)物模型有治療作用[15]。對(duì)于人體免疫系統(tǒng)被認(rèn)為有雙向調(diào)節(jié)作用[16]。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，運(yùn)用玉屏風(fēng)散顆粒內(nèi)服配合丙酸氟替卡松氣霧劑吸入治療小兒CVA，在改善癥狀和咳嗽緩解時(shí)間方面，均明顯優(yōu)于單用丙酸氟替卡松氣霧劑，安全性高。本實(shí)驗(yàn)選用聯(lián)合丙酸氟替卡松定量氣霧劑(小年齡患兒或不會(huì)配合者給予壓力型定量氣霧劑+儲(chǔ)霧罐)相比使用氧氣驅(qū)動(dòng)或壓縮霧化泵吸入糖皮質(zhì)激素，具有性?xún)r(jià)比高、操作簡(jiǎn)單及攜帶方便等優(yōu)勢(shì)，不受場(chǎng)地限制，適合家庭使用，但必須細(xì)心培訓(xùn)家長(zhǎng)使用方法，以便正確使用，達(dá)到良好療效。2016年版《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》中也明確指出對(duì)于霧化裝置的選擇，壓力型定量氣霧劑+儲(chǔ)霧罐推薦適合于各年齡段患兒。當(dāng)然對(duì)于CVA患兒的治療，除了指導(dǎo)藥物吸入的正確使用外，變應(yīng)原的回避及生活起居指導(dǎo)對(duì)治療也至關(guān)重要。本研究結(jié)果顯示在糖皮質(zhì)激素吸入的基礎(chǔ)上加用玉屏風(fēng)顆粒內(nèi)服，臨床效果優(yōu)于單用糖皮質(zhì)激素吸入，在停藥后4周隨訪治療效果也好于單用糖皮質(zhì)激素吸入，在治療中同時(shí)也發(fā)現(xiàn)可改善患兒汗多易感、面色少華、納呆等肺脾氣虛中醫(yī)證候。

本實(shí)驗(yàn)存在的不足：由于CVA呈慢性反復(fù)過(guò)程，本試驗(yàn)隨訪時(shí)間不長(zhǎng)，肺脾氣虛證候積分前后未做比較。今后將增加隨訪時(shí)間，比較前后中醫(yī)證候積分，更客觀地評(píng)估該藥的臨床療效。

綜上所述，玉屏風(fēng)散顆粒內(nèi)服聯(lián)合丙酸氟替卡松氣霧劑氣道吸入治療肺脾氣虛型小兒CVA具有明顯的治療優(yōu)勢(shì)，未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，值得推廣。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組,《中華兒科雜志》編輯委員會(huì).兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)[J].中華兒科雜志,2016,54(3):167-181.

[2] 中國(guó)兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比研究協(xié)作組．中國(guó)兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比多中心研究[J]．中華兒科雜志，2012，50(2):83-92．

[3] 汪受傳．中醫(yī)兒科學(xué)[M]．北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2013:67-68．

[4] 國(guó)家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司．24個(gè)專(zhuān)業(yè)105個(gè)病種中醫(yī)診療方案(合訂本試行版)[M]．北京：國(guó)家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司，2011：499-500．

[5] Niimi A, Matsumoto H, Mishima M. Eosinophilic airway disorders associated with chronic cough[J]. Pulm Pharmacol Ther，2009，22(2):114-120.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組．中國(guó)兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(2013年修訂)[J]．中華兒科雜志，2014，52(3)：184-188．

[7] 董丹.加味玉屏風(fēng)散合孟魯司特鈉治療兒童咳嗽變異哮喘臨床觀察[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué),2010,2(2):127-129.

[8] 馮曉純，孫麗平，許兵，等．王烈教授關(guān)于小兒咳嗽變異性哮喘證治經(jīng)驗(yàn)[J]．世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，2(12):690-691．

[9] 張忠德,張文青,韓云.晁恩祥教授辨治咳嗽變異型哮喘經(jīng)驗(yàn)介紹[J].新中醫(yī),2007,39(10):8-9.

[10]易桂生，楊帆. 咳嗽變異性哮喘中醫(yī)證候分布特點(diǎn)及相關(guān)因素分析[J].華夏醫(yī)學(xué)，2012，25(6)：818-820.

[11]陶玲,張驃.咳嗽變異性哮喘的中醫(yī)藥研究[J].長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，28(3)：435-436.

[12]李冀．方劑學(xué)[M]．北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2013:127．

[13]李紅念,梅全喜,戴衛(wèi)波,等.玉屏風(fēng)散的臨床應(yīng)用與藥理作用研究進(jìn)展[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2016,33(2):284-287.

[14]王愛(ài)華,趙霞.玉屏風(fēng)散加味在兒科疾病中的應(yīng)用進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)雜志,2016,43(2):434-435.

[15]王慧珠，洪敏，桂黎黎，等.玉屏風(fēng)散抗OVA致小鼠過(guò)敏性哮喘的作用研究[J].中國(guó)中藥雜志，2013，38(7):1052-1055.

[16]李磊,葉燕青.舒利迭聯(lián)合玉屏風(fēng)顆粒治療兒童支氣管哮喘32例療效觀察[J].長(zhǎng)江大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2011,8(8):148-149.