單敏， 黃燕， 崔振澤

急性支氣管肺炎是兒童最常見呼吸道疾病之一，其發(fā)病率和住院率高居首位[1]。發(fā)熱是兒童肺炎的主要臨床表現(xiàn)，常用對乙酰氨基酚、布洛芬等退熱藥作為首選治療方式。這些退熱藥雖作用迅速，但不能持續(xù)，藥效過后體溫會再次升高，且對消化道、肝臟、腎臟等有不同程度的副作用。穿心蓮內酯是中草藥穿心蓮的主要有效成分，具有清熱解毒、消炎止痛之功效。本研究觀察支氣管肺炎患兒應用穿心蓮內酯治療后體溫恢復變化及相關細胞因子濃度的變化，探討穿心蓮內酯體溫平穩(wěn)作用的可能機制，為穿心蓮內酯在兒科的臨床應用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年10月至2012年3月大連市兒童醫(yī)院呼吸內科收治住院的急性支氣管肺炎患兒40例為研究對象，按隨機排列表法分為觀察組和對照組各20例。觀察組中男9例，女11例；年齡2個月至12歲，平均年齡(3.43±0.30)歲。對照組中男8例，女12例；年齡2個月至12歲，平均年齡(2.95±0.24)歲。兩組患兒在性別、年齡方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 參照《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南(試行)》中急性支氣管肺炎的診斷標準[2]。

1.3 納入標準 (1)符合急性支氣管肺炎的診斷標準；(2)年齡2個月至12歲；(3)患兒入院前未用過口服或靜脈滴注激素治療；(4)患兒家長知情同意，經(jīng)倫理委員會同意，符合倫理學要求。

1.4 排除標準 (1)重癥肺炎，伴或不伴并發(fā)癥；(2)反復呼吸道感染史；(3)先天性免疫功能低下、應用激素或免疫抑制劑；(4)有先天性心臟病、先天性肺發(fā)育不良、先天性呼吸道畸形、重度貧血、重度營養(yǎng)不良及其他易致免疫功能低下的急、慢性疾病。

1.5 治療方法 兩組均給予常規(guī)基礎治療，根據(jù)臨床循證及部分藥敏實驗給予半合成青霉素、一代頭孢、磷霉素鈉、阿奇霉素等抗生素治療；體溫≥38.5 ℃時，給予布洛芬、撲熱息痛對癥治療。觀察組在常規(guī)治療的基礎上靜脈滴注穿心蓮內酯注射液(江西青峰藥業(yè)有限公司)，0.2～0.4 mL/(kg·d)，加入5%葡萄糖或0.9%氯化鈉液體靜脈滴注，每日1次。7～10 d為1個療程。

1.6 細胞因子檢測方法 (1)每組患兒治療前和體溫平穩(wěn)24 h后的血清2 mL，放置于室溫10 min，離心機離心后取上層血清放入-20 ℃冷凍，待檢測使用。(2)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA法)檢測血清細胞因子[前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)、白細胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)、白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)、γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)]含量。由專人嚴格按照各因子試劑盒(上海森雄科技實業(yè)有限公司)說明書操作步驟進行操作。酶標分析儀(北京普朗新技術有限公司，DNM-9602)。

1.7 觀察指標 (1)癥狀：體溫平穩(wěn)時間。每天記錄腋下體溫4次及用藥過程中出現(xiàn)的任何不適。(2)細胞因子變化：兩組治療前后血清中PGE2、IL-1β、IL-6、IFN-γ和TNF-α的水平變化。

2 結果

2.1 兩組患兒治療后體溫平穩(wěn)時間比較 觀察組體溫平穩(wěn)時間為(3.10±0.25)d，顯著短于對照組(4.16±0.23)d，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.80，P<0.01)。

2.2 觀察組治療前后細胞因子水平變化比較 觀察組治療前后血清IL-6、IFN-γ水平經(jīng)Wilcoxon配對秩和檢驗，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；血清PGE2、IL-1β、TNF-α水平經(jīng)Wilcoxon配對秩和檢驗，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.3 兩組治療后細胞因子水平變化比較 兩組治療后血清PGE2和IFN-γ水平經(jīng)Wilcoxon秩和檢驗，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組治療后血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平經(jīng)Wilcoxon秩和檢驗，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 觀察組治療前后血清細胞因子水平變化比較(ng/L)

注：與治療前比較，aZ=-2.016，-2.207，P<0.05。

表2 兩組治療后血清細胞因子水平變化比較(ng/L)

注：與對照組比較，aZ=-3.973，-2.197，P<0.05。

3 討論

發(fā)熱是兒童急性支氣管肺炎的常見癥狀，其本質是機體與致病原對抗的一種炎性反應，持續(xù)高熱引起機體的代謝障礙和各系統(tǒng)的功能紊亂。目前臨床上以乙酰氨基酚、布洛芬等退熱藥物對癥治療為主，且有一定的副作用。中藥穿心蓮味苦性寒，具有清熱解毒、涼血之功。既往研究顯示穿心蓮內酯注射液可以增強外周血白細胞、中性粒細胞及巨噬細胞的吞噬功能，提高血清中溶菌酶的含量，對治療呼吸系統(tǒng)感染引起的發(fā)熱具有退熱平穩(wěn)且迅速。本研究在常規(guī)抗生素治療小兒支氣管肺炎基礎上加注射用穿心蓮內酯，觀察組體溫平穩(wěn)時間較單用抗生素的對照組明顯縮短，提示穿心蓮內酯注射液佐治兒童急性支氣管肺炎可以縮短體溫平穩(wěn)時間。

發(fā)熱是因各種外源性致熱源(如細菌、病毒、真菌等)進入機體，作用于巨噬細胞、淋巴細胞、單核細胞等免疫活性細胞產(chǎn)生內源性致熱源。IL-1、TNF-α、IL-6和IFN-γ等是目前公認的內源性致熱源，也稱促炎因子。研究表明它們直接刺激下丘腦產(chǎn)生PGE2影響體溫調定點，通過神經(jīng)元傳導至外周，導致產(chǎn)熱大于散熱，體溫升高引起發(fā)熱[3]。目前臨床常用的乙酰氨基酚、布洛芬、阿司匹林、尼美舒利等退熱藥[4]，退熱速度較快，它們均直接作用到前列腺素，達到退熱效果。但它們對胃腸道、肝臟及腎臟有不同程度的副作用，尤其是尼美舒利[5]導致腎臟系統(tǒng)病變最為常見，其次是肝臟、皮膚組織和多臟器功能衰竭。文獻報道穿心蓮內酯注射液具有明顯的解熱、抗炎,增強外周血白細胞、中性粒細胞及巨噬細胞的吞噬功能，提高血清中溶菌酶的含量，增強細胞免疫功能[6-7]。治療呼吸系統(tǒng)感染性疾病退熱快，體溫下降平穩(wěn)，發(fā)熱反復少,具有標本兼治作用。對發(fā)熱、咽痛、咳嗽等全身癥狀的改善較西藥快,整體調節(jié)作用較好[8-9]。本研究結果顯示，觀察組和對照組治療后血清PGE2水平明顯降低，提示應用穿心蓮內酯能直接減少PGE2的釋放，從而引起中樞系統(tǒng)體溫調定點下降，而達到體溫平穩(wěn)的效果。雖然觀察組應用穿心蓮內酯前后血清PGE2降低水平差異不顯著，但其平均數(shù)依然呈較明顯下降趨勢，需要我們在今后的研究中增加樣本量，進一步觀察穿心蓮內酯對PGE2的影響程度。具有致熱作用的促炎因子——IL-1、IL-6、TNF-α、IFN-γ多由淋巴細胞、單核細胞或巨噬細胞產(chǎn)生。本研究結果顯示穿心蓮內酯對人體血清促炎因子影響各不相同。干擾素是細胞在受到刺激物作用后合成并釋放的蛋白性淋巴因子，其中IFN-γ由活化T細胞和自然殺傷細胞產(chǎn)生的[10-11]，IFN-γ具有致熱作用。本研究結果顯示，觀察組治療前后及兩組治療后血清IFN-γ水平比較，應用穿心蓮內酯后的血清IFN-γ水平明顯降低，提示穿心蓮內酯可能通過降低內源性致熱源IFN-γ的水平，而進一步減少下丘腦PGE2的釋放，達到體溫調節(jié)的作用，使患兒體溫恢復正常。

前炎性因子IL-6由多種細胞合成分泌，如巨噬細胞、單核細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞等[12]。也是一個重要的致熱因子，是多種致熱原引起發(fā)熱的重要介質，起著更核心的作用。本研究顯示，觀察組治療前后血清IL-6水平差異顯著，但兩組治療后血清IL-6水平?jīng)]有顯著差異，提示(1)穿心蓮內酯可能具有減少發(fā)熱患兒血清IL-6水平，達到調節(jié)體溫的作用，正如結果顯示的觀察組治療前后血清IL-6水平有差異，與張霞等[13]的體外實驗結果相符合；(2)穿心蓮內酯可能直接抑制IL-6的效果不明顯，兩組治療后血清IL-6水平差異不顯著，考慮患兒體溫已經(jīng)恢復到正常，血清IL-6的濃度也相應降低。

IL-1主要由巨噬細胞產(chǎn)生的細胞因子，其家族包括IL-1α和IL-1β，實驗性小鼠、家兔、人靜脈注射脂多糖均可引起發(fā)熱，此時血漿和腦脊液中IL-1β水平升高，說明IL-1β是重要的致熱因子。TNF-α是一種單核因子，主要由單核巨噬細胞產(chǎn)生，脂多糖是較強的刺激劑[14]。有實驗顯示穿心蓮內酯可以調節(jié)脂多糖刺激體外培養(yǎng)的小鼠單核巨噬細胞RAW264.7 釋放TNF-α、IL-6、一氧化氮等前炎性因子而發(fā)揮抗炎作用[15]。本研究結果顯示，觀察組治療前后血清IL-1β和TNF-α水平無顯著差異；觀察組和對照組治療后血清 IL-1β和TNF-α水平亦無顯著差異，提示穿心蓮內酯在臨床對發(fā)熱患兒血清IL-1β和TNF-α的調節(jié)作用不明顯，與一些體外研究結果不一致，可能由于穿心蓮內酯直接作用于PGE2，降低體溫中樞的調定點，達到體溫平穩(wěn)的作用，對體內IL-1β和TNF-α的影響不顯著，作用不大[15-16]。觀察組應用穿心蓮內酯前后血清中IL-1β和TNF-α水平呈下降趨勢，若增大樣本量，穿心蓮內酯是否對人體血清中IL-1β和TNF-α有直接的影響，有待我們進一步研究。

本研究從臨床角度觀察了穿心蓮內酯的體溫平穩(wěn)作用，并進一步從細胞因子角度揭示其體溫平穩(wěn)作用的可能機制，具有一定的開拓性，但是本研究仍然存在著不足，其一，觀察的樣本量偏少，尤其進行細胞因子檢測的樣本量較少；其二，急性支氣管肺炎患兒在入院之前用藥的種類和時間不同，可能給研究結果帶來一定的偏倚。在今后的研究中，應增加樣本量，并進行多中心的研究，進一步研究穿心蓮內酯對細胞因子網(wǎng)絡在體溫平穩(wěn)中的作用，為穿心蓮內酯的臨床應用提供理論依據(jù)。

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