于曉雯，曹震，張健，由春娜

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細(xì)胞治療產(chǎn)品開(kāi)發(fā)流程及管理對(duì)策

于曉雯，曹震，張健，由春娜

264005 煙臺(tái)大學(xué)新型制劑與生物技術(shù)藥物研究山東省高校協(xié)同創(chuàng)新中心/煙臺(tái)大學(xué)分子藥理和藥物評(píng)價(jià)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（于曉雯、由春娜）；264003 煙臺(tái)，綠葉制藥集團(tuán)有限公司（曹震、張?。?/p>

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和社會(huì)進(jìn)步，公眾對(duì)健康服務(wù)的需求日益提高，健康需求已成為驅(qū)動(dòng)未來(lái)科學(xué)發(fā)展的“核心驅(qū)力”。細(xì)胞治療作為國(guó)際醫(yī)學(xué)前沿重點(diǎn)發(fā)展領(lǐng)域，為惡性腫瘤、嚴(yán)重創(chuàng)傷等許多缺乏有效治療手段的重癥帶來(lái)了新的希望，具有廣闊的應(yīng)用前景和巨大的市場(chǎng)價(jià)值。目前，細(xì)胞治療已經(jīng)進(jìn)入多元化發(fā)展階段，從臨床研究和品種布局來(lái)看，全球細(xì)胞治療領(lǐng)域都處于相當(dāng)活躍的狀態(tài)。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)新型生物醫(yī)藥技術(shù)加快突破，細(xì)胞治療基礎(chǔ)研究不斷深入，研究成果大量涌現(xiàn)。同時(shí)，應(yīng)該清楚地認(rèn)識(shí)到國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療的產(chǎn)業(yè)化剛剛起步，相關(guān)市場(chǎng)尚未成熟，監(jiān)管體系仍需完善。

1 細(xì)胞治療定義與分類

細(xì)胞治療是指將人自體、異體或異基因來(lái)源的活細(xì)胞經(jīng)體外操作或處理后，用于患者疾病治療的過(guò)程[1]。本文就細(xì)胞治療領(lǐng)域內(nèi)的干細(xì)胞治療和免疫細(xì)胞治療做重點(diǎn)討論。

干細(xì)胞治療是指應(yīng)用人自體或異體來(lái)源的干細(xì)胞經(jīng)體外操作后輸入（植入）人體，用于疾病治療的過(guò)程[2]。治療用的干細(xì)胞主要包括胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cells，ESCs）、成體干細(xì)胞（somatic stem cells，SSCs）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）。ESCs 具有多向分化潛能，但出于倫理考慮，國(guó)內(nèi)外的研究十分有限；iPSCs 沒(méi)有倫理道德的限制，但其臨床應(yīng)用仍然存在致瘤性等諸多障礙。相信隨著相關(guān)研究的不斷深入，安全有效的 iPSCs 將為更多臨床疾病治療提供新的方向和選擇；SSCs 的分化潛能較弱，國(guó)內(nèi)外研究較為成熟，可實(shí)現(xiàn)異體化治療，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

免疫細(xì)胞治療是指將免疫細(xì)胞經(jīng)過(guò)培養(yǎng)、激活等一系列體外操作后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，用于治療腫瘤或免疫相關(guān)疾病[3]?；谶m應(yīng)性免疫應(yīng)答理論，免疫細(xì)胞治療可以分為主動(dòng)和被動(dòng)兩種。主動(dòng)免疫細(xì)胞治療的代表是基于樹(shù)突狀細(xì)胞（DC 細(xì)胞）荷載抗原的治療用疫苗[4]，例如 FDA 批準(zhǔn)的全球首個(gè)用于治療前列腺癌的疫苗 Provenge；被動(dòng)免疫細(xì)胞治療包括非抗原特異性免疫細(xì)胞治療和抗原特異性免疫細(xì)胞治療。前者包括淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞療法（LAK）、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞療法（CIK）和自然殺傷細(xì)胞療法（NK）等；后者包括 T 細(xì)胞受體修飾的 T 細(xì)胞療法（TCR-T）和嵌合抗原受體 T 細(xì)胞療法（CAR-T）等，其中以 CAR-T 療法治療血液腫瘤的研究最為熱門。

2 細(xì)胞制品開(kāi)發(fā)流程及挑戰(zhàn)

傳統(tǒng)小分子藥物和生物制品已經(jīng)建立起了一整套完備的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)流程和技術(shù)指南。相比而言，細(xì)胞治療產(chǎn)品的臨床應(yīng)用和規(guī)?；a(chǎn)才剛剛起步，開(kāi)發(fā)流程并不存在標(biāo)準(zhǔn)化的研究方法和普遍接受的標(biāo)準(zhǔn)。目前，國(guó)外雖有幾款細(xì)胞治療產(chǎn)品上市，但因國(guó)內(nèi)外監(jiān)管模式的差異，所能提供的參考價(jià)值有限。國(guó)內(nèi)的細(xì)胞治療產(chǎn)品按照藥品管理規(guī)范進(jìn)行研究、開(kāi)發(fā)與評(píng)價(jià)，一方面需要參照 CFDA 和國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的指導(dǎo)原則，另一方面需要根據(jù)產(chǎn)品特性，具體情況具體分析。本文根據(jù)《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的要求，針對(duì)細(xì)胞制品開(kāi)發(fā)各階段的關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題進(jìn)行討論。

2.1 藥學(xué)研究

細(xì)胞制品的藥學(xué)研究應(yīng)符合藥品質(zhì)量管理的一般要求，同時(shí)需要考慮到產(chǎn)品的多樣性、復(fù)雜性和變異性。細(xì)胞制品的藥學(xué)研究需要關(guān)注以下方面：①建立生產(chǎn)用細(xì)胞和其他生產(chǎn)用材料的質(zhì)量管理體系，規(guī)范供者篩選、供應(yīng)商審計(jì)和質(zhì)量檢測(cè)放行等環(huán)節(jié)；②細(xì)胞制品的制備是指從供者獲得生產(chǎn)用細(xì)胞，到產(chǎn)品輸入患者體內(nèi)的整個(gè)體外操作過(guò)程，應(yīng)建立穩(wěn)健可行的生產(chǎn)工藝并持續(xù)驗(yàn)證，完善覆蓋全過(guò)程的監(jiān)測(cè)控制體系；③細(xì)胞制品的質(zhì)量研究一般包括細(xì)胞特性研究、功能性分析、細(xì)胞純度檢測(cè)、安全性研究等項(xiàng)目，具體研究?jī)?nèi)容需要根據(jù)產(chǎn)品特性和預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)決定；④細(xì)胞制品的質(zhì)量控制建議采用中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)與終產(chǎn)品放行檢驗(yàn)相結(jié)合的方式[5]，一般包括鑒別、外觀、純度、雜質(zhì)、無(wú)菌、支原體、細(xì)胞數(shù)量、細(xì)胞活率、生物學(xué)效力等檢測(cè)項(xiàng)目。考慮到細(xì)胞制品的貨架期普遍較短，如不能在放行前完成全部檢測(cè)，需要加強(qiáng)過(guò)程控制和中間產(chǎn)品的質(zhì)量監(jiān)控；⑤需要對(duì)中間產(chǎn)品和終產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性檢驗(yàn)，考察項(xiàng)目包括細(xì)胞特性、細(xì)胞純度、活細(xì)胞數(shù)及比率、功能細(xì)胞數(shù)、生物學(xué)效力和安全性相關(guān)內(nèi)容等，重點(diǎn)關(guān)注細(xì)胞制品運(yùn)輸穩(wěn)定性和使用過(guò)程中的穩(wěn)定性，以支持貯存、運(yùn)輸條件和貨架期；⑥需要對(duì)研究和生產(chǎn)過(guò)程中所用包裝容器和密閉系統(tǒng)進(jìn)行安全性評(píng)估和相容性研究，以說(shuō)明使用的合理性。

2.2 非臨床研究

細(xì)胞制品的非臨床研究應(yīng)最大限度地遵循《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）的要求，以盡量模擬臨床治療為基本原則，充分考慮細(xì)胞制品的特性，具體問(wèn)題具體分析。動(dòng)物模型的選擇標(biāo)準(zhǔn)為生物反應(yīng)與人體相似，考慮到人源細(xì)胞制品可能出現(xiàn)的免疫應(yīng)答反應(yīng)，可以選擇給予免疫抑制劑或采用免疫缺陷的動(dòng)物、人源化動(dòng)物，或使用動(dòng)物源替代品進(jìn)行研究。細(xì)胞制品的非臨床研究主要包括藥效學(xué)研究、藥動(dòng)學(xué)研究和安全性研究，本文重點(diǎn)討論后兩項(xiàng)。不同于傳統(tǒng)藥物吸收、分布、代謝、排泄的藥動(dòng)學(xué)特性，細(xì)胞制品的藥動(dòng)學(xué)研究需要重點(diǎn)關(guān)注細(xì)胞的分布、遷移、歸巢以及細(xì)胞分化。對(duì)于經(jīng)基因修飾/改造的細(xì)胞，還需要對(duì)目的基因的相關(guān)特性進(jìn)行研究。非臨床安全性研究除了安全藥理學(xué)試驗(yàn)、單次給藥毒性試驗(yàn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)等之外，需要重點(diǎn)評(píng)價(jià)細(xì)胞制品的免疫原性、免疫毒性和致瘤性。細(xì)胞制品的免疫原性受到細(xì)胞來(lái)源、成熟狀態(tài)和給藥方案等多種因素影響，需要具體問(wèn)題具體分析，重點(diǎn)關(guān)注異源細(xì)胞制品的免疫原性。此外，還應(yīng)關(guān)注細(xì)胞治療產(chǎn)品可能誘導(dǎo)產(chǎn)生的免疫毒性。致瘤性主要取決于細(xì)胞類型、分化狀態(tài)、體外培養(yǎng)時(shí)間、體內(nèi)分布和遷移、體內(nèi)存活期等因素[6]，所有細(xì)胞制品都應(yīng)該進(jìn)行致瘤性試驗(yàn)，尤其對(duì)于多潛能細(xì)胞、經(jīng)過(guò)體外復(fù)雜操作或基因修飾的細(xì)胞，以及長(zhǎng)期存留于體內(nèi)的細(xì)胞。如何選擇致瘤性試驗(yàn)的動(dòng)物模型尚未達(dá)成科學(xué)共識(shí)，人源細(xì)胞制品的致瘤性研究可以選擇免疫缺陷的嚙齒類動(dòng)物模型?？紤]到腫瘤發(fā)生為小概率事件，致瘤性試驗(yàn)需要包含足夠的動(dòng)物數(shù)目、研究持續(xù)時(shí)間和給藥劑量[7]。需要注意的是，在非臨床研究階段，動(dòng)物模型能夠提供的細(xì)胞制品人體反應(yīng)證據(jù)是有限的。

2.3 臨床研究

細(xì)胞制品的臨床研究應(yīng)遵循《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）的要求，采用不同于常規(guī)藥物的臨床研究整體策略，注重受試者權(quán)益的保護(hù)。臨床研究方案主要包括受試者篩選與入組、臨床安全性研究、藥效學(xué)研究、藥動(dòng)學(xué)研究、劑量探索和臨床有效性研究等，本文重點(diǎn)討論受試者篩選與入組和臨床有效性研究。受試者入組標(biāo)準(zhǔn)需要綜合考慮細(xì)胞制品類型、給藥方式（途徑）、適應(yīng)證和現(xiàn)有治療手段等因素，以腫瘤免疫細(xì)胞治療為例，受試者入組標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)至少包括：①重癥癌癥患者；②常規(guī)治療無(wú)效或尚無(wú)有效治療手段，且納入研究后可能受益者；③預(yù)期壽命足以支持開(kāi)展后期安全性和有效性隨訪；④已簽署知情同意。鑒于細(xì)胞制品的特殊性，需要在知情同意書(shū)中準(zhǔn)確描述產(chǎn)品長(zhǎng)期存留于人體的可能性以及療效的不確定性，并說(shuō)明臨床研究的試驗(yàn)性質(zhì)[8]。臨床有效性的確證性試驗(yàn)需要重點(diǎn)關(guān)注對(duì)照組設(shè)置和終點(diǎn)指標(biāo)選擇。不向患有嚴(yán)重疾病且沒(méi)有其他治療選擇的受試者提供治療是不符合倫理的[9]，因此，應(yīng)區(qū)分用于治療尚無(wú)有效治療手段疾病的細(xì)胞制品，以及與現(xiàn)有療法相比具有臨床優(yōu)勢(shì)的細(xì)胞制品（如副作用小、費(fèi)用低等）。前者應(yīng)進(jìn)行研究用細(xì)胞制品的單臂試驗(yàn)，后者可與現(xiàn)有療效最好，或患者最容易獲得的療法進(jìn)行對(duì)比研究。終點(diǎn)指標(biāo)的選擇與細(xì)胞制品類型、給藥方案、預(yù)期治療目的等因素有關(guān)。例如，傳統(tǒng)的腫瘤治療評(píng)價(jià)體系以瘤體大小變化作為療效評(píng)估的主要指標(biāo)，但對(duì)于腫瘤免疫細(xì)胞療法可能并不適用。紐約 Memorial Sloan-Kettering 癌癥中心 Wolchok 教授曾撰文《實(shí)體瘤免疫療法的評(píng)價(jià)指南：免疫相關(guān)的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[10]以闡述腫瘤免疫治療療效評(píng)價(jià)的新標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)內(nèi)學(xué)者也曾多次發(fā)表相關(guān)文章[11-12]，認(rèn)為可以采用無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、無(wú)病生存期（DFS）和總生存期（OS）等指標(biāo)，并配合免疫反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。另外，考慮到細(xì)胞制品療效、不良反應(yīng)頻率和嚴(yán)重程度等的不確定性，需要為接受治療的受試者提供安全性保障并進(jìn)行長(zhǎng)期健康狀況監(jiān)測(cè)，制定完善的數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)計(jì)劃，包括不良反應(yīng)報(bào)告和統(tǒng)計(jì)分析等[13]。

2.4 生產(chǎn)及運(yùn)輸

細(xì)胞制品的生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)遵循《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）的基本要求，其物料來(lái)源和物質(zhì)組成相較于傳統(tǒng)藥物和生物制品更為復(fù)雜，生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制等要求也更為嚴(yán)格?？紤]到細(xì)胞制品流通和使用環(huán)節(jié)的特殊性，《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》（GSP）關(guān)于藥品批發(fā)、零售的要求可能并不適用。細(xì)胞制品的生產(chǎn)和運(yùn)輸需要關(guān)注以下幾點(diǎn)：①建立涵蓋細(xì)胞制品制備全過(guò)程的工藝規(guī)程，包括細(xì)胞采集、擴(kuò)增、誘導(dǎo)、凍存和分裝等操作，并進(jìn)行全面的工藝研究與驗(yàn)證；②細(xì)胞制品不適合無(wú)菌過(guò)濾、高壓蒸汽滅菌、輻射滅菌等操作，因此需要在無(wú)菌條件下制備，并對(duì)無(wú)菌工藝進(jìn)行持續(xù)驗(yàn)證[14]；③推薦采用半封閉或封閉式生產(chǎn)管理，為不同類型或不同批次的細(xì)胞制品提供獨(dú)立的生產(chǎn)區(qū)域，減少微生物污染或交叉污染的可能；④合理安排各制備工序的操作區(qū)域，根據(jù)工藝規(guī)程設(shè)計(jì)相應(yīng)操作區(qū)域的潔凈度等級(jí)，建立中間產(chǎn)品和終產(chǎn)品的貯存管理規(guī)程；⑤現(xiàn)階段的細(xì)胞制品大多自體使用，企業(yè)應(yīng)建立可溯源的產(chǎn)品標(biāo)識(shí)系統(tǒng)，以防止混淆或差錯(cuò)可能造成的致命風(fēng)險(xiǎn)；⑥需要對(duì)細(xì)胞制品的運(yùn)輸條件進(jìn)行持續(xù)驗(yàn)證，盡量縮短產(chǎn)品從制備場(chǎng)所到使用場(chǎng)所的運(yùn)輸時(shí)間。每一批次的細(xì)胞制品都應(yīng)有發(fā)運(yùn)記錄，以便追蹤產(chǎn)品的運(yùn)輸過(guò)程。目前，國(guó)內(nèi)細(xì)胞制品的生產(chǎn)過(guò)程人工化程度高，既不利于生產(chǎn)過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)化，也容易帶來(lái)污染。自動(dòng)化系統(tǒng)操作方便，可以提供靈活的細(xì)胞加工處理操作平臺(tái)，是未來(lái)規(guī)模化、精細(xì)化生產(chǎn)的發(fā)展方向，但現(xiàn)階段的自動(dòng)化操作系統(tǒng)仍存在諸多局限。例如，Miltenyi Biotec（美天旎）開(kāi)發(fā)的全自動(dòng)封閉化細(xì)胞處理系統(tǒng)CliniMACS Prodigy，可以為細(xì)胞培養(yǎng)到產(chǎn)品制備整個(gè)過(guò)程提供集成化解決方案，但部分環(huán)節(jié)只能進(jìn)行單一產(chǎn)品的操作[15]，造成設(shè)備利用率低，產(chǎn)品生產(chǎn)成本增加。

2.5 商業(yè)化

細(xì)胞制品獲批上市并不能確保商業(yè)化成功，產(chǎn)品的大規(guī)模市場(chǎng)化應(yīng)用仍需要不斷探索。不同于傳統(tǒng)小分子藥物和生物制品批量化生產(chǎn)模式，現(xiàn)階段的細(xì)胞療法仍是一種個(gè)性化的昂貴治療方式。為了進(jìn)行市場(chǎng)推廣，諾華對(duì)已上市的 CAR-T 產(chǎn)品 Kymriah 采用根據(jù)療效付費(fèi)的商業(yè)模式，這一做法為國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療的產(chǎn)業(yè)化提供了參考。國(guó)內(nèi)企業(yè)需要平衡患者獲益與產(chǎn)品可支付性之間的矛盾，探索建立新型商業(yè)化模式。從產(chǎn)業(yè)化前景來(lái)看，自體細(xì)胞療法能夠?yàn)榛颊咛峁﹤€(gè)體化治療服務(wù)，但產(chǎn)品難以實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)，因此生產(chǎn)和分析質(zhì)控成本較高，商業(yè)化比較困難。相比之下，異體細(xì)胞療法更有可能發(fā)展為規(guī)?；漠a(chǎn)品或服務(wù)，產(chǎn)業(yè)化前景也更加明朗。例如，美國(guó) Osiris 公司已將 Prochymal 和 Chondrogen 兩款產(chǎn)品設(shè)計(jì)為通用型間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品[16]，法國(guó) Cellectis 公司經(jīng) FDA 批準(zhǔn)正在開(kāi)展通用型 CAR-T 產(chǎn)品的臨床研究[17]。

參考 Malik 和Durdy 對(duì)于 CAR-T 產(chǎn)品在歐盟境內(nèi)商業(yè)模式的討論[18-19]，結(jié)合國(guó)內(nèi)實(shí)際情況，未來(lái)細(xì)胞制品的商業(yè)化模式可以分為 3 類：?jiǎn)沃苽渲行哪Ｊ?、區(qū)域細(xì)胞制備中心模式和機(jī)構(gòu)內(nèi) GMP 車間制備模式，具體如表 1 所示。

區(qū)域細(xì)胞制備中心模式因資本投入適中、風(fēng)險(xiǎn)可控，是較為靈活的商業(yè)化模式。2016 年初，浙江省發(fā)改委、衛(wèi)生計(jì)生委、科技部和藥監(jiān)局聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于開(kāi)展浙江省區(qū)域細(xì)胞制備中心建設(shè)試點(diǎn)工作的通知》，標(biāo)志著國(guó)內(nèi)首個(gè)省級(jí)區(qū)域的細(xì)胞制備中心正式成立。

3 國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展及監(jiān)管概況

3.1 國(guó)外研究進(jìn)展及監(jiān)管概況

在細(xì)胞治療的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用方面，美國(guó)始終走在其他國(guó)家的前列。在美國(guó)，從事細(xì)胞治療開(kāi)發(fā)的企業(yè)包括 Kite、Juno、Osiris 等新興生物制藥企業(yè)，以及諾華、輝瑞、葛蘭素史克等傳統(tǒng)制藥巨頭。以干細(xì)胞研究為例，截至 2017 年 12 月底，在美國(guó) Clinical Trials 網(wǎng)站登記的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）臨床研究已達(dá) 134 項(xiàng)，主要集中于移植物抗宿主?。℅VHD）、糖尿病、脊髓損傷和退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域。2008 年以來(lái)，美國(guó)胚胎干細(xì)胞的研究政策有所放寬，加州的 Geron 生物醫(yī)藥公司更是世界上最早開(kāi)展胚胎干細(xì)胞人體臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)之一。從獲批上市產(chǎn)品來(lái)看，F(xiàn)DA 于 2009 年批準(zhǔn)異基因間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品 Prochymal 用于治療 GVHD（擴(kuò)展準(zhǔn)入途徑，Expanded Access Program，EAP[20]）；2010 年批準(zhǔn)全球首個(gè)治療晚期前列腺癌的腫瘤疫苗 Provenge；2011 年批準(zhǔn)臍帶血造血祖細(xì)胞療法 Hemacord 用于異基因造血干細(xì)胞移植；2017 年率先在全球范圍內(nèi)批準(zhǔn)了 2 個(gè)靶向 CD19 的 CAR-T 產(chǎn)品，諾華的 Kymriah 用于治療 25 歲以下難治性兩次以上復(fù)發(fā)的急性 B 淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），Kite 制藥的 Yescarta 用于治療成人患者復(fù)發(fā)或難治性彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）。

在細(xì)胞治療的監(jiān)管方面，F(xiàn)DA 根據(jù)《美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)》第 21 章（21 CFR）第 1271 條款對(duì)細(xì)胞、組織或基于細(xì)胞、組織的產(chǎn)品（HCT/Ps）進(jìn)行分類監(jiān)管。法規(guī)基于《公共健康服務(wù)法》（PHS Act）將 HCT/Ps 分為 PHS 351 產(chǎn)品和 PHS 361 產(chǎn)品。PHS 351 產(chǎn)品由 FDA 下設(shè)的生物制品評(píng)估研究中心（CBER）負(fù)責(zé)審評(píng)審批，PHS 361 產(chǎn)品可以不經(jīng)過(guò)上市前臨床申請(qǐng)而直接進(jìn)入臨床應(yīng)用[21]。為了加快具有臨床價(jià)值的產(chǎn)品早日進(jìn)入臨床應(yīng)用，美國(guó)在《21 世紀(jì)治愈法案》中提出“再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）”認(rèn)證程序，符合相關(guān)要求的再生醫(yī)療產(chǎn)品（包括細(xì)胞療法）可以享受包括優(yōu)先審評(píng)在內(nèi)的一系列優(yōu)惠政策。2017 年 11 月，F(xiàn)DA 發(fā)布《用于治療嚴(yán)重疾病的再生療法加速程序（草案）》[22]，對(duì)快速通道、突破性療法、再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法、優(yōu)先審評(píng)和加速審批等途徑的認(rèn)定程序和要求進(jìn)行了說(shuō)明。

3.2 國(guó)內(nèi)研究進(jìn)展及監(jiān)管概況

中國(guó)在細(xì)胞治療的基礎(chǔ)研究方面已達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平。國(guó)家科技重大專項(xiàng)、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金等均給予細(xì)胞治療研究大力支持。國(guó)內(nèi)干細(xì)胞治療的臨床研究發(fā)展迅速，截至目前已有 114 家干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)通過(guò)備案（包括 12 所軍隊(duì)醫(yī)院），有17 項(xiàng)干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目通過(guò)國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委備案，主要集中于成體干細(xì)胞治療。在免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)企業(yè)的研發(fā)主要集中在以 CAR-T 技術(shù)為代表的特異性腫瘤免疫細(xì)胞治療[23]。隨著監(jiān)管政策逐漸明朗，CDE 于 2017 年 12 月 11 日承辦了國(guó)內(nèi)首個(gè) CAR-T 細(xì)胞制劑（LCAR-B38M 細(xì)胞制劑，南京傳奇生物科技有限公司）的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。截至 2018 年2 月底，CDE 按照 1 類治療用生物制品承辦的 CAR-T 制劑共有 13 個(gè)品種，其中部分品種已被納入優(yōu)先審評(píng)序列。未來(lái)細(xì)胞治療產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)實(shí)現(xiàn)零的突破指日可待。

國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療的監(jiān)管經(jīng)歷了“放松-收緊-規(guī)范”的發(fā)展歷程。產(chǎn)業(yè)發(fā)展初期存在很多不規(guī)范操作，部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)在沒(méi)有足夠基礎(chǔ)研究支持的情況下倉(cāng)促進(jìn)入臨床應(yīng)用，國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療領(lǐng)域一度飽受詬病；“魏則西事件”之后，衛(wèi)生計(jì)生委再次重申自體免疫細(xì)胞治療技術(shù)按照臨床研究管理[24]，國(guó)內(nèi)的細(xì)胞治療就此趨于謹(jǐn)慎；2015 年 7 月，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委和食藥監(jiān)總局聯(lián)合發(fā)布《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》和《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》，細(xì)胞治療的監(jiān)管屬性和技術(shù)要求逐漸明朗；2016 年 12 月，藥審中心按照食藥監(jiān)總局工作部署發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，面向社會(huì)廣泛征求意見(jiàn)；2017 年 12 月，食藥監(jiān)總局發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，明確了細(xì)胞治療產(chǎn)品按照藥品管理規(guī)范進(jìn)行研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)，為產(chǎn)業(yè)發(fā)展指明了政策方向，對(duì)于國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療領(lǐng)域的發(fā)展具有重要指導(dǎo)意義。

表 1 未來(lái)細(xì)胞制品的商業(yè)化模式

4 討論及建議

細(xì)胞治療一直是國(guó)家專項(xiàng)規(guī)劃的重點(diǎn)支持領(lǐng)域，各省市也積極出臺(tái)鼓勵(lì)措施。我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)品按藥品審評(píng)審批的監(jiān)管屬性已經(jīng)明確，但監(jiān)管體系仍處于探索階段，相關(guān)市場(chǎng)尚未成熟，技術(shù)、臨床轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)化等方面仍有較大發(fā)展空間。本文從產(chǎn)業(yè)發(fā)展、技術(shù)和監(jiān)管 3 個(gè)層面就國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療領(lǐng)域發(fā)展提出建議。

4.1 產(chǎn)業(yè)發(fā)展

未來(lái)產(chǎn)業(yè)化發(fā)展方向?yàn)榕炕?、?biāo)準(zhǔn)化、通用型和經(jīng)濟(jì)型的細(xì)胞治療產(chǎn)品。隨著監(jiān)管政策的逐漸明朗，國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展有望提速。相關(guān)部門應(yīng)繼續(xù)加大對(duì)國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療領(lǐng)域的政策支持和財(cái)政投入，對(duì)批準(zhǔn)的臨床研究項(xiàng)目給予配套的研究經(jīng)費(fèi)補(bǔ)貼，加快基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。構(gòu)建以政府和社會(huì)資金為創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)，以科研機(jī)構(gòu)和企業(yè)為創(chuàng)新主體，以醫(yī)療機(jī)構(gòu)為研究支柱的產(chǎn)學(xué)研協(xié)同創(chuàng)新模式，推動(dòng)專業(yè)化分工和資源整合。引進(jìn)高層次創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)人才，圍繞關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題和具有產(chǎn)業(yè)化潛力、廣闊市場(chǎng)前景的項(xiàng)目進(jìn)行攻關(guān)。加強(qiáng)對(duì)核心技術(shù)的專利保護(hù)，盡快形成細(xì)胞治療領(lǐng)域的專利布局，加速成果轉(zhuǎn)化?？紤]到細(xì)胞治療的定價(jià)高昂，傳統(tǒng)的一次性支付方式對(duì)于多數(shù)患者可能并不適用，需要探索建立新型支付方式，如分期付款或按療效付費(fèi)模式，使其成為一種安全、有效、可支付的治療方式，真正造福于患者。

4.2 技術(shù)層面

從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用的整個(gè)開(kāi)發(fā)流程尋求細(xì)胞治療產(chǎn)品的技術(shù)突破。基礎(chǔ)研究階段，一方面需要提高創(chuàng)新能力，鼓勵(lì)由 CIK、NK 等非特異性免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)向 CAR-T、TCR-T 等特異性免疫細(xì)胞研究，由個(gè)體化治療轉(zhuǎn)向規(guī)?；愺w治療研究。另一方面需要優(yōu)化現(xiàn)有療法，進(jìn)一步提高療效和安全性。探索細(xì)胞治療與傳統(tǒng)治療方案的聯(lián)合應(yīng)用，如腫瘤免疫細(xì)胞療法與傳統(tǒng)化療、放療相結(jié)合。生產(chǎn)階段，隨著對(duì)產(chǎn)品特性和生產(chǎn)工藝研究的不斷深入，逐步實(shí)現(xiàn)規(guī)模化、封閉化和自動(dòng)化。細(xì)胞治療操作需要在有資質(zhì)的醫(yī)院進(jìn)行，因此在臨床應(yīng)用階段，需要將 GMP 理念延伸至醫(yī)院端口。應(yīng)用同一產(chǎn)品進(jìn)行臨床治療的醫(yī)院需要遵守統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），并做好相關(guān)人員的培訓(xùn)。相比于基礎(chǔ)研究，細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)流程和質(zhì)檢質(zhì)控對(duì)“標(biāo)準(zhǔn)化”的要求更為迫切。建議由政府牽頭，加強(qiáng)公共服務(wù)平臺(tái)建設(shè)，如區(qū)域性細(xì)胞制備公共服務(wù)平臺(tái)、臨床細(xì)胞制品質(zhì)量檢測(cè)公共服務(wù)平臺(tái)等，在生產(chǎn)質(zhì)控等方面起到示范作用，使臨床應(yīng)用更加規(guī)范。

4.3 監(jiān)管層面

相比于傳統(tǒng)小分子藥物和生物制品，國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展與國(guó)際先進(jìn)水平差距最小，監(jiān)管體系也正在逐步與國(guó)際接軌。現(xiàn)階段，國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療領(lǐng)域應(yīng)該在參照國(guó)外模式和已有經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，探索建立與產(chǎn)業(yè)發(fā)展相適應(yīng)的監(jiān)管體系。在監(jiān)管思路方面，應(yīng)該參照化學(xué)藥物和生物制品的經(jīng)驗(yàn)，建立和完善包括法律法規(guī)、監(jiān)管要求和指導(dǎo)原則在內(nèi)的細(xì)胞治療監(jiān)管框架[25]。在監(jiān)管形式方面，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度對(duì)細(xì)胞治療進(jìn)行分類監(jiān)管?？梢詤⒄彰绹?guó)做法，針對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品設(shè)立較低的監(jiān)管要求。在審評(píng)審批方面，改革傳統(tǒng)藥品審評(píng)模式，探索建立包含專家委員會(huì)在內(nèi)的“多元參與”審評(píng)機(jī)制。對(duì)于確有臨床價(jià)值的產(chǎn)品，可以基于更早的臨床試驗(yàn)結(jié)果、較少的樣本量和替代終點(diǎn)批準(zhǔn)有條件的上市許可。針對(duì)按照藥品審評(píng)審批流程獲批上市的細(xì)胞產(chǎn)品實(shí)行數(shù)據(jù)保護(hù)制度，給予研發(fā)企業(yè)一定的市場(chǎng)獨(dú)占期使其收回成本。對(duì)于經(jīng)過(guò)基因修飾的細(xì)胞產(chǎn)品，必須同時(shí)滿足基因治療和細(xì)胞治療的管理規(guī)范和技術(shù)要求。對(duì)于組合產(chǎn)品（如細(xì)胞-器械組合產(chǎn)品），需要明確監(jiān)管屬性，建立相應(yīng)的注冊(cè)申報(bào)流程和審評(píng)審批機(jī)制。未來(lái)，細(xì)胞治療領(lǐng)域的先進(jìn)監(jiān)管理念有望為傳統(tǒng)藥物提供新的監(jiān)管思路，從而促進(jìn)相關(guān)領(lǐng)域的協(xié)同發(fā)展。

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由春娜，Email：youchunna@luye.com

2018-01-17

10.3969/j.issn.1673-713X.2018.03.016