劉洪萍，廖德漢，魏徑虹，韋翠美，胡豪飛

深圳市第二人民醫(yī)院(深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院) 腎內(nèi)科，廣東 深圳 518035

臨床上約20%～40%的糖尿病患者進(jìn)展為糖尿病腎病[1]。糖尿病腎病的主要臨床表現(xiàn)為微量蛋白尿和腎功能改變，腎小球率過(guò)濾是反映腎功能的主要指標(biāo)。而大部分糖尿病腎病患者又可進(jìn)一步發(fā)展至終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)。糖尿病患者常伴有高血壓，研究證實(shí)，高血壓是糖尿病腎病患者腎功能進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因[2]。但在糖尿病患者中，收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓及脈壓差分別與腎功能的關(guān)系及其對(duì)糖尿病患者腎功能預(yù)后的影響，尚不完全明確。本研究擬探討2型糖尿病患者收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓及脈壓差與腎功能及預(yù)后之間的關(guān)系，為糖尿病及糖尿病腎病患者發(fā)展至ESRD的預(yù)防提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析自2011年1月至2015年12月間在深圳市第二人民醫(yī)院腎內(nèi)科、內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者的臨床資料。研究期間第一次住院時(shí)的檢查結(jié)果作為基線(xiàn)資料，此后我院規(guī)律門(mén)診或者住院隨訪(fǎng)，至少每3個(gè)月隨訪(fǎng)1次的患者納入研究，研究截止時(shí)間2016年6月30日，研究終點(diǎn)為肌酐翻倍或者進(jìn)入ESRD，共有265例患者納入研究。隨訪(fǎng)時(shí)間3～60個(gè)月，平均(15.2±0.6)個(gè)月。所有患者均排除急慢性感染、腫瘤及其他非糖尿病疾病引起的繼發(fā)性腎疾病。所有患者均未接受透析治療，不排除曾有高血壓病史、服用降壓藥物的患者。本研究主要研究基線(xiàn)血壓與尿蛋白及腎功能的相關(guān)性，以及基線(xiàn)血壓控制水平對(duì)2型糖尿病患者腎功能預(yù)后的影響。本研究得到深圳市第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患者年齡、性別、糖尿病病程、高血壓病史、身高、體質(zhì)量指數(shù)(body massindex,BMI)等基本人口學(xué)資料。抽取空腹12 h后靜脈血，檢測(cè)血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、血尿酸(serum uric acid，SUA)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1C，HbA1C)、空腹血糖等生化指標(biāo)。留取24 h尿液，女性于月經(jīng)期結(jié)束后留取，檢測(cè)尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)和(或)24 h尿蛋白定量。表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，eGFR)由腎病膳食改良試驗(yàn)(modification of diet in renal disease，MDRD)方程評(píng)估[3]。eGFR≥60 ml·min-1·1.73 m-2定義為腎功能正常；eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2定義為腎功能降低。

1.2.2 血壓指標(biāo)的測(cè)量 患者安靜環(huán)境下靜坐30 min后檢測(cè)肱動(dòng)脈血壓，取兩次測(cè)量結(jié)果的平均值，收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓≥90 mmHg為高血壓；脈壓差為(收縮壓-脈壓差)，脈壓差≥60 mmHg為脈壓差增高；平均動(dòng)脈壓為(舒張壓+1/3脈壓差)，平均動(dòng)脈壓≥105 mmHg為平均動(dòng)脈壓偏高。

1.2.3 分組方法 根據(jù)患者血壓水平分為高血壓組和正常血壓組；根據(jù)脈壓差分為正常脈壓差組和脈壓差偏大組；按照eGFR水平分為eGFR≥60 ml·min-1·1.73 m-2組和eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2組；根據(jù)患者UAER或者24 h尿蛋白量分為正常蛋白尿組(UAER<20 μg/min)、微量蛋白尿組(UAER為20～200 μg/min)和臨床蛋白尿組(UAER>200 μg/min或24h尿總蛋白量≥0.5 g)。

2 結(jié)果

2.1 高血壓與血壓正常患者臨床資料比較 本研究共265例患者，其中，高血壓患者137例，血壓正常者128例。血壓正常組與高血壓組患者之間的性別構(gòu)成、年齡、糖尿病病程、BMI、SUA、空腹血糖、HbA1C、HDL等指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而與正常血壓組比較，高血壓組患者Scr、BUN、24 h尿總蛋白量、24 h尿白蛋白量、TG、TCHO、LDL等水平均升高(P<0.05)，且高血壓組中有高血壓病史者比例較高(81.7%比46.0%，χ2=36.76，P<0.01)、eGFR降低(P<0.01)。

2.2 正常脈壓差組與脈壓差增高組臨床指標(biāo)比較 正常脈壓差組(n=140)與脈壓差增高組(n=125)患者的性別構(gòu)成、BMI、空腹血糖、HbA1C、TG、LDL、HDL等指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與正常脈壓差組比較，脈壓差增高組患者年齡偏大(P<0.01)，糖尿病病程較長(zhǎng)(P<0.01)，Scr、BUN、SUA、24h尿總蛋白量、24h尿白蛋白量、TCHO等水平均升高(P<0.05)，且脈壓差增高組有高血壓病史者比例較高(83.2%比47.8%，χ2=36.04，P<0.01)、eGFR降低(P<0.01)。

2.3 按照腎功能分組患者血壓相關(guān)指標(biāo)比較 與eGFR≥60 ml·min-1·1.73 m-2組(n=189)比較，eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2組(n=76)患者收縮壓、平均動(dòng)脈壓偏高(P<0.01)，脈壓差偏大(P<0.01)，且eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2組有高血壓病史者的比例偏高(88.1%比55.0%，χ2=25.99，P<0.01)。而兩組舒張壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)，隨著慢性腎病(chronic kidney disease,CKD)分期的增加，收縮壓、平均動(dòng)脈壓、脈壓差水平呈逐步升高趨勢(shì)，而舒張壓水平與CKD分級(jí)之間無(wú)明顯關(guān)聯(lián)(圖1)。

2.4 按尿蛋白分組患者血壓相關(guān)指標(biāo)比較 正常蛋白尿組、微量蛋白尿組與臨床蛋白尿組患者收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓、脈壓差、合并高血壓病史比例比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中，正常蛋白尿組脈壓差最低，臨床蛋白尿組最高；正常蛋白尿組伴有高血壓病史患者的比例最低，臨床蛋白尿組最高；與正常蛋白尿組及微量蛋白尿組比較，臨床蛋白尿組患者收縮壓、平均動(dòng)脈壓偏高(P<0.01)。與正常蛋白尿組比較，臨床蛋白尿組患者舒張壓偏高(P<0.05)。進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)，隨著尿蛋白分組的增加，收縮壓、平均動(dòng)脈壓、脈壓差逐步升高，而舒張壓水平與尿蛋白分組之間無(wú)明顯關(guān)聯(lián)(圖2)。

2.5 血壓相關(guān)指標(biāo)與臨床指標(biāo)相關(guān)性分析 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，收縮壓與年齡、BMI、Scr、BUN、SUA、24 h尿白蛋白量、24 h尿總蛋白定量、TCHO、TG、LDL呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。舒張壓與年齡、糖尿病病程、24 h尿總蛋白定量、空腹血糖、HbA1C、TCHO、TG、LDL呈正相關(guān)(P<0.05)。平均動(dòng)脈壓與BMI、Scr、BUN、24 h尿白蛋白定量、24 h尿總蛋白定量、TG、TCHO、LDL呈正相關(guān)(P<0.05)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。脈壓差與年齡、糖尿病病程、Scr、BUN、SUA、尿總蛋白定量、尿白蛋白定量、TCHO呈正相關(guān)(P<0.05)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。

圖1 收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓及脈壓差隨CKD分期變化的趨勢(shì)

圖2 收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓及脈壓差隨尿蛋白分組的升高變化的趨勢(shì)

2.6 基線(xiàn)血壓控制水平對(duì)糖尿病患者腎功能預(yù)后的Kaplan-Meier生存分析 Kaplan-Meier生存分析中，對(duì)265例患者以納入研究后至研究終點(diǎn)的時(shí)間為生存時(shí)間，以(進(jìn)入研究終點(diǎn)與否)狀態(tài)為因變量，分別比較基線(xiàn)高收縮壓與正常收縮壓、高舒張壓與正常舒張壓、脈壓差增高與正常脈壓差、平均動(dòng)脈壓偏高與正常平均動(dòng)脈壓兩種情況對(duì)糖尿病患者腎功預(yù)后的影響，得出生存曲線(xiàn)。共有52例患者進(jìn)入研究終點(diǎn)，其中，肌酐翻倍的患者23例，進(jìn)入ESRD的患者29例。結(jié)果提示，高收縮壓、高平均動(dòng)脈壓及脈壓差偏大的患者腎功能預(yù)后較差。見(jiàn)圖3。

圖3 糖尿病患者基線(xiàn)血壓控制水平對(duì)腎功能預(yù)后影響的生存曲線(xiàn)

2.7 基線(xiàn)血壓控制水平對(duì)糖尿病患者腎功能預(yù)后影響的單因素與多因素Cox回歸分析 在單因素Cox回歸分析中，對(duì)265例患者以納入研究后至研究終點(diǎn)的時(shí)間為生存時(shí)間，以(進(jìn)入研究終點(diǎn)與否)狀態(tài)為因變量，分別以收縮壓、舒張壓、脈壓差、平均動(dòng)脈壓指標(biāo)作為自變量進(jìn)行單因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示收縮壓(HR=1.014，95%可信區(qū)間1.029～1.054，P<0.01)、平均動(dòng)脈壓(HR=1.052，95%可信區(qū)間1.031～1.0474，P<0.01)、脈壓差(HR=1.042,95%可信區(qū)間1.029～1.054，P<0.01)為糖尿病患者腎功能翻倍或進(jìn)展至ESRD相關(guān)危險(xiǎn)因素。在矯正了年齡、BMI、高血壓病史、糖尿病病程、基線(xiàn)肌酐等因素后，發(fā)現(xiàn)收縮壓(HR=1.028，95%可信區(qū)間1.014～1.042，P<0.01)、平均動(dòng)脈壓(HR=1.043，95%可信區(qū)間1.018～1.068，P<0.01)、脈壓差(HR=1.021，95%可信區(qū)間1.008～1.034，P<0.01)仍為糖尿病患者腎功能翻倍或進(jìn)展至ESRD危險(xiǎn)因素。同時(shí)，根據(jù)ROC曲線(xiàn)下面積收縮壓為0.797，脈壓差為0.787，平均動(dòng)脈壓為0.747。這表明，收縮壓對(duì)糖尿病患者腎功能進(jìn)展的影響最大，其次為脈壓差，再次為平均動(dòng)脈壓。見(jiàn)圖4。

圖4 糖尿病患者血壓相關(guān)指標(biāo)對(duì)腎功能進(jìn)展影響的ROC曲線(xiàn)

3 討論

糖尿病引起的代謝紊亂、氧化應(yīng)激狀態(tài)、腎素、血管緊張素系統(tǒng)(renin angiotensin system，RAS)激活等損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致微血管和大血管病變，引起血流動(dòng)力學(xué)改變，更易發(fā)生心腦血管并發(fā)癥[4-5]。高血壓是內(nèi)皮功能損害的始動(dòng)因素之一，內(nèi)皮功能損害是高血壓發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，高血壓和內(nèi)皮功能損害之間有著密不可分的關(guān)系[6]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病病程、高血壓、高血糖、性別、年齡、高血脂、肥胖及種族均與糖尿病腎病的進(jìn)展相關(guān)[7]，高血壓是糖尿病腎病患者發(fā)生心血管事件的主要危險(xiǎn)因素[8]。多種易患因素干預(yù)試驗(yàn)小組研究也表明收縮壓升高是腎功能不全的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。目前，針對(duì)糖尿病患者收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓、脈壓差與腎功能進(jìn)展之間關(guān)系的研究還較少。本研究擬探討糖尿病患者血壓水平與腎功能狀態(tài)及預(yù)后之間的關(guān)系，為糖尿病患者發(fā)展至糖尿病腎病及ESRD的預(yù)防提供理論依據(jù)。

糖尿病人群高血壓發(fā)生率國(guó)外可高達(dá)75%[10]，我國(guó)為28%～40%[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并高血壓者占51.7%，高于我國(guó)平均水平，考慮與本研究中納入部分患者已經(jīng)合并腎功能不全有關(guān)，eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2者占28.6%，同時(shí)，納入研究時(shí)部分患者既往已存在高血壓病史，使高血壓的比例增高。

本研究中血壓越高的糖尿病患者，其Scr、BUN、24 h尿總蛋白量、24 h尿白蛋白量均較血壓正常者偏高。這提示，血壓升高與糖尿病及糖尿病腎病的進(jìn)展有關(guān)。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)與腎功能正常組比較，腎功能異常組患者收縮壓偏高；與正常尿蛋白組和微量蛋白尿組比較，臨床蛋白尿組患者收縮壓明顯升高，也說(shuō)明這一點(diǎn)。本研究上述結(jié)果與以往研究報(bào)道相一致。Haroun等[12]在華盛頓社區(qū)進(jìn)行的一項(xiàng)CKD的危險(xiǎn)因素研究同樣顯示，隨血壓升高腎功能不全的發(fā)病率逐漸上升。本研究相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，收縮壓與肌酐、BUN、尿酸、尿蛋白定量呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)，同時(shí)，隨著CKD分期及尿蛋白水平增多，收縮壓呈逐步升高的趨勢(shì)。以上結(jié)果表明血壓升高可促進(jìn)糖尿病進(jìn)展，同時(shí)糖尿病的進(jìn)展也進(jìn)一步使血壓升高。腎素血管緊張素系統(tǒng)在糖尿病腎病的發(fā)病中起重要作用。高血糖使腎近曲小管腎素表達(dá)增加，系膜細(xì)胞合成血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)增多，同時(shí)也抑制了腎局部AngⅡ的降解，最終激活腎局部乃至全身的腎素血管緊張素系統(tǒng)。Ang Ⅱ和Ang Ⅱ1型受體結(jié)合，引起血管收縮，抑制尿鈉排出，導(dǎo)致血壓升高。因此，隨糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展，血壓逐漸升高。而升高的血壓又加速了腎小球硬化，二者形成惡性循環(huán)[13]。其中，血管內(nèi)皮損傷可能為主要的發(fā)病機(jī)制。

2型糖尿病患者更容易發(fā)生血脂異常。Cook等[14]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者血脂異常人數(shù)可能超過(guò)50%，且血脂異常是糖尿病患者發(fā)生冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者組較血壓正常組TG、TCHO、LDL等水平均升高，同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓等均與TG、TCHO呈正相關(guān)關(guān)系。也有研究表明，2型糖尿病合并高血壓患者中血脂異常的發(fā)生率要明顯的高于2型糖尿病非高血壓患者[15]，與本研究結(jié)果相一致。關(guān)于糖尿病患者血壓與血脂呈正相關(guān)，有些專(zhuān)家認(rèn)為高血脂可以通過(guò)改變血流動(dòng)力學(xué)等促進(jìn)高血壓形成[16]。因此，2型糖尿病的治療強(qiáng)調(diào)全面治療[17]，即不僅要控制好血糖，還要糾正血脂紊亂與控制好血壓。

脈壓差是一個(gè)獨(dú)立的心血管事件預(yù)測(cè)因子，并與其他危險(xiǎn)因子有協(xié)同作用[18]。在糖尿病合并高血壓病腎功能損害的患者中，脈壓是早期腎損害的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，其預(yù)測(cè)的作用可能較收縮壓、舒張壓更準(zhǔn)確可靠[19]。研究發(fā)現(xiàn)，高脈壓差微量蛋白尿患者的比例、UAER均高于正常脈壓差組[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，脈壓差偏大組患者年齡偏大，糖尿病病史較長(zhǎng)，肌酐、BUN、尿酸、尿蛋白定量、TC水平偏高，eGFR偏低；同時(shí)，脈壓差與上述指標(biāo)呈顯著相關(guān)性，隨著CKD分級(jí)及尿蛋白水平增多，脈壓差呈逐步升高的趨勢(shì)。這提示，脈壓差與糖尿病及糖尿病腎病的進(jìn)展密切相關(guān)。而本研究中，舒張壓與年齡及糖尿病病程呈負(fù)相關(guān)，與尿蛋白水平及腎功能無(wú)顯著相關(guān)性，因此，在血壓監(jiān)測(cè)中，不可忽視脈壓的變化，尤其是老年人與糖尿病病程較長(zhǎng)的患者，在降壓治療中，避免舒張壓降得過(guò)低，維持合理的脈壓，以免因脈壓差增大加重糖尿病腎功能的進(jìn)展。

已有研究證實(shí)，血壓控制水平是研究糖尿病腎病預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。本研究的單因素預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)，收縮壓、平均動(dòng)脈壓、脈壓差為影響糖尿病患者腎功能預(yù)后的危險(xiǎn)因素；同時(shí)，當(dāng)校正了高血壓病史、糖尿病病程、年齡、BMI等常見(jiàn)高血壓影響因素后，收縮壓、平均動(dòng)脈壓、脈壓差仍為影響糖尿病患者腎功能預(yù)后的危險(xiǎn)因素。而且，經(jīng)過(guò)ROC曲線(xiàn)證實(shí)，收縮壓對(duì)腎功能預(yù)后影響最大，其次是脈壓差，再次為平均動(dòng)脈壓。因此，在糖尿病患者綜合治療中，既要有效地控制收縮壓及平均動(dòng)脈壓，同時(shí)，還有注意避免舒張壓過(guò)低導(dǎo)致脈壓差升高，從而有效的延緩糖尿病患者腎功能的進(jìn)展。

綜上所述，2型糖尿病腎病患者收縮壓、脈壓差及平均動(dòng)脈壓水平與腎功能、尿蛋白定量密切相

關(guān)，且隨著糖尿病及糖尿病腎病的進(jìn)展，收縮壓、脈壓差及平均動(dòng)脈壓水平進(jìn)一步升高。收縮壓、脈壓差、平均動(dòng)脈壓可作為預(yù)測(cè)糖尿病患者腎功能進(jìn)展危險(xiǎn)因素，且收縮壓對(duì)糖尿病腎功能預(yù)后影響程度最大，其次為脈壓差，再次為平均動(dòng)脈壓。

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(收稿日期：2018-03-06)