楊建雅，陳遠彬，周明娟，曾金妹，吳蕾，李瀚，林琳*

哮喘是多種因素疾病，多以慢性氣道炎癥導致氣道高反應(yīng)為主要特征；包含隨時間變化和加劇的呼吸道癥狀，如喘息、氣急、胸悶、氣促或咳嗽，同時存在可逆性呼氣氣流受限，是呼吸系統(tǒng)常見疾病，也是全球嚴重的健康問題。支氣管激發(fā)試驗是哮喘診斷和治療評估必不可少的檢查［1-3］，但肺功能指南推薦的組織胺和乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗［4］在全國各家醫(yī)院被暫停用于臨床檢查，哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病的診治受到很大限制。廣東省中醫(yī)院率先開展了定量霧化器改良高滲鹽水激發(fā)試驗（簡稱改良激發(fā)試驗）在哮喘中的診斷方法，本研究探討改良激發(fā)試驗在不同年齡段中的診斷應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年2月—2017年2月在廣東省中醫(yī)院門診就診的因臨床疑診哮喘而行改良激發(fā)試驗的患者1 094例，其中男440例，女654例；年齡5～84歲，平均年齡（35.3±16.4）歲。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于年齡段的劃分標準，將患者分為：5～17歲為少年組，共148例，其中男55例、女93例，平均年齡（9.8±3.4）歲；18～59歲為中青年組，共835例，其中男321例、女514例，平均年齡（35.8±10.6）歲；≥60歲為老年組，共111例，其中男36例、女75例，平均年齡（65.0±5.0）歲。3組患者性別比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.526，P=0.466）?；颊呒{入標準：（1）X線檢測胸片無異常；（2）既往未明確診斷哮喘或咳嗽變異性哮喘；（3）檢查前按規(guī)定停用支氣管舒張劑、激素類、抗過敏類藥物。

1.2 研究方法

1.2.1 肺功能檢測儀器及方法 所有患者采用德國耶格Master Screen Diffusion肺功能儀檢測，按照我國最新肺功能檢查指南操作［5］。主要檢測指標：第1秒用力呼氣末容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、呼氣峰值流量（PEF）、用力呼氣50%肺活量時的瞬間呼氣流量（FEF50%）、用力呼氣75%肺活量時的瞬間呼氣流量（FEF75%）等。為避免性別、年齡、身高、體質(zhì)量對受檢者肺功能值的影響，肺功能指標通常采用實測值占預計值（Act/Pred）的百分比表示。

1.2.2 改良激發(fā)試驗操作方法 患者經(jīng)德國耶格APS Pro定量霧化激發(fā)試驗系統(tǒng)吸入4.5%氯化鈉霧化溶液，超聲霧化與傳統(tǒng)噴射霧化的特點比較見表1，該定量裝置可設(shè)置受試者吸氣時自動觸發(fā)儀器而釋放出激發(fā)劑，同時設(shè)定吸氣起始后0.1 s開始給藥、每次吸氣給藥時間0.6～0.8 s，通過計算機自動計算患者累計吸入的激發(fā)劑量。參照改良霧化吸入輸出功率、吸入時間和肺內(nèi)沉降率2%［6］計算每步吸入的量，設(shè)置每一步吸入的高滲鹽水量分別為：15、30、60、120、240 mg，由于吸藥量遠大于組織胺（2.4 mg）和乙酰甲膽堿（2.5 mg）激發(fā)試驗，更換大功率霧化杯（900 mg/min）以適用高滲鹽水激發(fā)試驗規(guī)程，詳細規(guī)程與設(shè)置見表2。每次霧化吸入60～90 s后檢測FEV1，如不符合質(zhì)量控制的標準則重做，但每次霧化吸入的時間與前次霧化吸入時間間隔盡量不超過3 min，如果FEV1下降范圍在10%～15%，則下一次霧化吸入劑量不變；如果FEV1下降＞15%，或已經(jīng)達到最大劑量且FEV1下降≤15%，則該次激發(fā)試驗終止，繪制每個吸入期的劑量-反應(yīng)曲線。

1.3 支氣管激發(fā)試驗陽性率和不良反應(yīng)評價 檢查結(jié)束后時，對所有改良激發(fā)試驗患者的陽性率和激發(fā)后出現(xiàn)的不良反應(yīng)進行評價。改良激發(fā)試驗陽性判斷標準：檢測過程中FEV1下降≥15%［6］。不良反應(yīng)評價采用問卷形式，問卷內(nèi)容包括：患者的基本資料、臨床癥狀、體征、初步診斷、不良反應(yīng)情況、處理方法、恢復時間等。其中，不良反應(yīng)包括：咳嗽、胸悶、氣緊、喘息、氣促、咽癢、聲嘶、心悸、手顫、嘔吐、頭暈、頭痛、面紅、指端麻木、唇周麻木、其他反應(yīng)等。處理方法包括：（1）休息；（2）霧化吸入裝置吸入速效支氣管舒張劑；（3）吸氧；（4）其他。

表1 噴射霧化和超聲霧化特點比較Table 1 Comparison of characteristics between spray atomization and ultrasonic atomization

表2 APS Pro定量霧化器吸入高滲鹽水流程和設(shè)置Table 2 Procedure and setting of hypertonic saline inhalation delivered by the APS Pro nebulizer

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學分析，正態(tài)分布的計量資料以（x±s）表示，非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料的分析采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 3組肺通氣功能基礎(chǔ)值比較 3組FEV1/Pred、FVC/Pred、PEF/Pred、FEF50%/Pred、FEF75%/Pred比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05，見表3）。

2.2 3組改良激發(fā)試驗陽性率比較 患者改良激發(fā)試驗陽性率為16.2%（164/1 094），其中少年組改良激發(fā)試驗陽性率為35.8%（53/148），中青年組改良激發(fā)試驗陽性率為11.1%（93/835），老年組改良激發(fā)試驗陽性率為12.6%（18/111），3組改良激發(fā)試驗陽性率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=60.201，P<0.01）。其中中青年組、老年組改良激發(fā)試驗陽性率低于少年組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。

2.3 3組改良激發(fā)試驗不良反應(yīng)比較 3組患者行改良激發(fā)試驗后，均未出現(xiàn)哮喘大發(fā)作等嚴重不良反應(yīng)，常見的不良反應(yīng)為咳嗽、胸悶、氣緊、喘息、氣促、咽癢等，均不需要藥物治療，癥狀能自行緩解，或者吸入萬托林后癥狀可明顯改善。3組胸悶、氣緊、喘息、氣促、咽癢、其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；3組咳嗽發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05，見表4）。

3 討論

氣道高反應(yīng)性是氣道對外界刺激產(chǎn)生的超過正常的過強反應(yīng)，表現(xiàn)為氣道平滑肌收縮，氣道分泌物增加，氣體流速受限，是哮喘重要的病理生理學特征。支氣管激發(fā)試驗有助于哮喘的臨床診斷、病情判斷及療效評估，高滲鹽水激發(fā)試驗通過刺激氣道表面黏膜，引起氣道表面的細胞皺縮，支氣管黏膜上皮細胞、肥大細胞、嗜酸粒細胞等細胞變性，釋放組織胺、白三烯、前列腺素等多種炎性遞質(zhì)，間接引起支氣管收縮的激發(fā)試驗［7］。高滲鹽水的滲透性可引起氣道反應(yīng)性，濃度越高，氣道反應(yīng)性越強［8］。有研究報道，高滲鹽水激發(fā)試驗無假陽性試驗，與臨床癥狀更為一致，在哮喘診斷中其特異性及敏感性較高，且安全可行［9-10］。

臨床傳統(tǒng)的高滲鹽水激發(fā)試驗是采用超聲霧化的方法，應(yīng)用超聲波震動的原理將藥液汽化成霧粒，隨患者深而慢的吸氣吸入終末支氣管及肺泡。超聲霧化產(chǎn)生的霧液顆粒直徑為3.7～10.5 μm［11］，顆粒較大，容易沉降于大氣道，較適合上呼吸道疾病患者；但霧液顆粒在下呼吸道的沉積較少，不利于痰液的排出，且需要患者較長時間保持深吸氣的配合，易導致患者出現(xiàn)因輕度過度通氣而出現(xiàn)的呼吸困難。同時由于超聲霧化器為持續(xù)霧化輸出，每個受試者吸入的量與其本人的呼吸頻率、潮氣量密切相關(guān)，無法定量定性計算氣道高反應(yīng)性，且持續(xù)輸出的霧化顆粒散布到空氣中對操作者、其他受試者有較大的影響，不利于臨床常規(guī)開展。改良激發(fā)試驗所用的APS Pro定量霧化器以壓縮空氣為驅(qū)動力，利用氣流壓力通過霧化杯將藥物撞擊成微小顆粒，并且通過電腦設(shè)置僅在潮氣呼吸吸氣相中段0.3～0.8 s給藥，相對于超聲霧化不間斷霧化的方式更節(jié)省藥物、可定量計算吸入的藥量、減少產(chǎn)生的霧化顆粒擴散到測試室內(nèi)影響操作醫(yī)生或其他受試者。本研究所用APS Pro定量霧化器更換大功率霧化杯，霧化功率可達900 mg/min（一般霧化杯僅160～240 mg/min，適用于吸入總劑量較小的組織胺和乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗），產(chǎn)生的霧粒直徑平均為4.5 μm，此直徑的微粒能使藥物迅速隨氣流進入肺內(nèi)，以重力沉積和布朗運動方式彌散于支氣管和肺組織，接觸面廣泛，患者吸入時用潮氣量呼吸即可，即使無法做深呼吸的氣促患者也能配合，適合更多患者進行測試。

表3 3組肺通氣功能基礎(chǔ)值比較（±s，%）Table 3 Comparison of 5 most common parameters of pulmonary ventilation function between 3 groups

表3 3組肺通氣功能基礎(chǔ)值比較（±s，%）Table 3 Comparison of 5 most common parameters of pulmonary ventilation function between 3 groups

注：FEV1/Pred=第1秒用力呼氣末容積實測值占預計值百分比，F(xiàn)VC/Pred=用力肺活量實測值占預計值百分比，PEF/Pred=呼氣峰值流量實測值占預計值百分比，F(xiàn)EF50%/Pred=用力呼氣50%肺活量時的瞬間呼氣流量實測值占預計值百分比，F(xiàn)EF75%/Pred=用力呼氣75%肺活量時的瞬間呼氣流量實測值占預計值百分比

組別 例數(shù) FEV1/Pred FVC/Pred PEF/Pred FEF50%/Pred FEF75%/Pred少年組 148 95.4（85.7，100.7） 99.0（89.6，106.1） 91.4（84.7，106.7） 75.8（64.4，86.8） 57.6（43.7，78.7）中青年組 835 92.4（85.6，102.4） 98.0（90.4，103.7） 98.4（89.5，108.0） 78.4（57.3，95.3） 54.6（40.6，82.9）老年組 111 94.9（85.6，101.2） 98.9（90.4，104.1） 95.0（86.2，107.0） 76.8（60.8，88.5） 57.4（42.2，78.7）Z值 0.046 0.015 3.413 0.137 0.005 P值 0.977 0.993 0.182 0.934 0.998

表4 3組行改良激發(fā)試驗不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of the incidence of adverse reactions secondary to the modified bronchial provocation test between the 3 groups

本研究結(jié)果顯示，改良激發(fā)試驗適合各年齡段哮喘患者的診斷；3組組間比較，少年組改良激發(fā)試驗陽性率高于中青年組及老年組，表明改良激發(fā)試驗對少年組氣道反應(yīng)的敏感性更高。但由于本研究少年組和老年組樣本量較成年人少，所以數(shù)據(jù)分析有可能存在偏差，期待未來能有更大樣本量的數(shù)據(jù)支持臨床，為哮喘的診斷提供更好的技術(shù)。

綜上所述，改良高滲鹽水激發(fā)試驗適合不同年齡段哮喘患者的診斷，尤其適用于兒童，且相對安全，便于實施，在目前乙酰甲膽堿和組織胺被暫時停用的情況下，適合臨床尤其在兒科哮喘診斷中的推廣應(yīng)用。

高滲鹽水支氣管激發(fā)試驗在臨床應(yīng)用已有30多年歷史，有特異性高、敏感度高、安全經(jīng)濟、操作簡單等優(yōu)點。本研究采用的改良激發(fā)試驗在繼承傳統(tǒng)高滲鹽水激發(fā)試驗優(yōu)點的基礎(chǔ)上，采用定量霧化的方式能定量計算吸入藥物的劑量，不僅能為科研及臨床提供可量化的觀察指標，也為哮喘提供更為優(yōu)化的診斷技術(shù)。

本文無利益沖突。

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