張若林，張筠晗，王英，帥蘭軍，李曉燕，何慶南

圍生期窒息（perinatal asphyxia，PA）是新生兒入住新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（PICU）的重要病因之一，同時也是繼敗血癥后導(dǎo)致新生兒死亡的第二大因素［1-2］。據(jù)統(tǒng)計，全球范圍內(nèi)約400萬新生兒有不同程度的PA，其中約100萬因PA而死亡［3］。機體在遭遇組織缺氧時，自身血液重新分布以保證心、腦、腎上腺等重要器官的血液供應(yīng)，與此同時造成腎臟、腸以及皮膚等器官缺血缺氧［4］。腎臟因其對組織缺氧極度敏感而最常受累，通常情況下24 h內(nèi)即可出現(xiàn)腎功能異常（renal dysfunction，RD），而持續(xù)性缺氧將引起腎臟不可逆損傷。RD是PA最常見的并發(fā)癥之一，其預(yù)后較差，約50% PA后存活患兒存在持續(xù)性RD并最終造成存活患兒遠(yuǎn)期慢性腎臟病的發(fā)生［5］。隨著對胎兒起源學(xué)說的深入了解，越來越多研究指出新生兒期疾患可能增加成年期慢性疾病的風(fēng)險，如慢性腎臟疾病、高血壓、糖耐量異常、血脂異常、心血管疾病以及神經(jīng)系統(tǒng)認(rèn)知異常等［6-10］。

如何預(yù)防和逆轉(zhuǎn)PA后RD，從而提高PA后遠(yuǎn)期患兒的生存質(zhì)量仍是目前的重點和難點。研究發(fā)現(xiàn)腎臟在急性缺氧和缺血期腺苷水平明顯增高，同時發(fā)現(xiàn)腺苷是導(dǎo)致腎血管收縮及腎血流減少最主要的原因［11］。茶堿（theophylline，ThP）作為一種非特異性腺苷受體拮抗劑能競爭性地與腺苷受體結(jié)合，從而有效改善缺血缺氧所致的腎功能損害，并對PA后再灌注損傷起到很好的防治作用［12-13］。

目前關(guān)于預(yù)防性應(yīng)用ThP對PA后新生兒腎功能的系統(tǒng)評價較少，且因納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低，樣本量相對不足，并不具有普遍性及推廣性。本研究主要目的在于應(yīng)用Meta分析探討預(yù)防性應(yīng)用ThP對新生兒PA后腎功能改善情況的影響，以期為臨床預(yù)防性應(yīng)用ThP改善腎臟血液循環(huán)提供可靠循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對象為存在PA的新生兒；（2）干預(yù)組為預(yù)防性靜脈滴注ThP治療，對照組為空白對照或安慰劑治療；（3）結(jié)局指標(biāo)為RD或其相關(guān)結(jié)局變量如血肌酐（serum creatinine，Scr）、腎小球濾過率（GFR）、尿β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2M）等；（4）文獻(xiàn)研究類型為隨機對照試驗（RCT）；（5）納入研究描述了RD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括嚴(yán)重腎功能異常（severity renal dysfunction，sRD）或急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）；（6）國內(nèi)外已發(fā)表或待發(fā)表，無語種、國家限制；（7）重復(fù)收錄文獻(xiàn)僅納入隨訪時間長、樣本量大和信息全面的1篇文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）無確切數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不完整、數(shù)據(jù)提取困難，未設(shè)定合適對照組；（2）研究對象有宮內(nèi)感染病史；（3）母親妊娠期暴露于潛在毒性物質(zhì)中；（4）研究對象患先天遺傳性疾??；（5）關(guān)于新生兒應(yīng)用ThP治療的非RCT、動物實驗研究、系統(tǒng)綜述以及其他非新生兒窒息相關(guān)疾病。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、Medline、Web of Science、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺。檢索時間為建庫至2017-07-31。檢索策略中選用主題詞與自由詞組合方式，并根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫而相應(yīng)調(diào)整。中文檢索詞為圍生期窒息、茶堿、氨茶堿；英文檢索詞為perinatal asphyxia、theophylline。

1.3 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評估 主要提取的數(shù)據(jù)包括：第一作者、發(fā)表時間、設(shè)計、例數(shù)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、隨訪時間。電子檢索文獻(xiàn)由2位獨立研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀題目、摘 要，對于無法判斷的文獻(xiàn)閱讀原文后篩選，遇意見分歧的文獻(xiàn)由第3位研究者進(jìn)行評價。本研究采用Cochrane評價手冊5.1.0［14］推薦的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚分析，包括選擇偏倚（隨機方法、分配隱藏）、實施偏倚（研究者和受試者施盲）、測量偏倚（研究結(jié)局盲法評價）、隨訪偏倚（結(jié)果數(shù)據(jù)完整性）、報告偏倚和其他偏倚等6個方面7個條目。若納入文獻(xiàn)完全滿足上述6條標(biāo)準(zhǔn)，則發(fā)生偏倚可能性為輕度；若不完全滿足上述6條標(biāo)準(zhǔn)時，則發(fā)生偏倚可能性為中度；若完全不滿足上述6條標(biāo)準(zhǔn)，則發(fā)生偏倚可能性為重度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.2.6軟件進(jìn)行Meta分析。計量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%CI表示，計數(shù)資料采用風(fēng)險比（RR）及其95%CI表示。采用I2值和χ2檢驗對納入研究的異質(zhì)性進(jìn)行評價，若P≥0.10，I2＜50%時，表示各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型（fixed effects model）進(jìn)行分析，否則采用隨機效應(yīng)模型（random effects model）進(jìn)行分析，同時對結(jié)果進(jìn)行亞組分析。潛在的發(fā)表偏倚采用漏斗圖進(jìn)行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及文獻(xiàn)特征 初步檢索相關(guān)文獻(xiàn)91篇。排除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得43篇，閱讀標(biāo)題、摘 要后納入10篇，閱讀全文復(fù)篩，最終納入6篇RCT英文文獻(xiàn)［15-20］，干預(yù)組均預(yù)防性應(yīng)用ThP治療，1篇文獻(xiàn)［20］對照組應(yīng)用0.9%氯化鈉溶液，5篇文獻(xiàn)［15-19］對照組應(yīng)用葡萄糖溶液。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1，文獻(xiàn)基本特征見表1。

2.2 質(zhì)量評價 3篇文獻(xiàn)［15，18，20］描述了具體隨機方法，其他文獻(xiàn)均提及隨機分配，但無具體方法。4篇文獻(xiàn)［15-16，18，20］記錄具體盲法的實施。6篇文獻(xiàn)［15-20］均記錄了失訪、脫失例數(shù)及具體原因，但未提及分配隱藏、選擇性報告等方法和結(jié)果，未詳細(xì)描述存在其他風(fēng)險偏倚可能。納入文獻(xiàn)均為中度偏倚文獻(xiàn)，質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

表2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評估Table 2 Evaluation results of bias risk of the included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 RD發(fā)生率 6篇文獻(xiàn)［15-20］報道了RD發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.980），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)組RD發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=0.35，95%CI（0.25，0.49），P<0.000 01，見圖2〕。

圖2 兩組RD發(fā)生率比較的森林圖Figure 2 Forest plot of the comparison of the incidence of RD between the two groups

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

2.3.2 Scr水平 5篇文獻(xiàn)［15-18，20］報道了PA 后第 1、3、5天Scr水平，第1、3天Scr水平各研究間均無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=25%，P=0.250；I2=37%，P=0.170），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；第5天Scr水平各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=75%，P=0.003），采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)組第1天Scr水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=0，95%CI（-0.08，0.07），P=0.910 00〕；干預(yù)組第3、5天Scr水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-0.57，95%CI（-0.68，-0.46），P<0.000 01；WMD=-0.35，95%CI（-0.53，-0.16），P=0.000 20，見圖 3〕。

圖3 兩組Scr水平比較的森林圖Figure 3 Forest plot of the comparison of level of Scr between the two groups

2.3.3 GFR 5篇文獻(xiàn)［15-16，18-20］報道了PA后第1、3、5天GFR。第1、3、5天GFR各研究間均無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=37%，P=0.170；I2=0，P=0.990；I2=29%，P=0.230），均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)組第1天GFR與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=1.68，95%CI（-1.05，4.41），P=0.230 00〕；干預(yù)組第3、5天GFR均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=14.30，95%CI（11.73，16.87），P<0.000 01；WMD=10.59，95%CI（7.72，13.47），P<0.000 01，見圖4〕。

圖4 兩組GFR比較的森林圖Figure 4 Forest plot of the comparison of GFR between the two groups

2.3.4 尿β2M水平 4篇文獻(xiàn)［15-17，19］報道了PA后第1天尿β2M水平，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.470），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)組PA后第1天尿β2M水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-7.23，95%CI（-8.65，-5.81），P<0.000 01，見圖5〕。

圖5 兩組尿β2M水平比較的森林圖Figure 5 Forest plot of the comparison of level of urinary β2M between the two groups

2.3.5 病死率 5篇文獻(xiàn)［15-18，20］報道了病死率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.830），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)組病死率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=0.92，95%CI（0.54，1.55），P=0.750 00，見圖6〕。

圖6 兩組病死率比較的森林圖Figure 6 Forest plot of the comparison of fatality rate between the two groups

2.3.6 亞組分析 按干預(yù)劑量不同對納入文獻(xiàn)進(jìn)入亞組分析。2篇文獻(xiàn)［15，17］干預(yù)劑量為8 mg/kg，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.560），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)劑量為8 mg/kg的干預(yù)組RD發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=0.37，95%CI（0.22，0.62），P=0.000 20〕。4篇文獻(xiàn)［16，18-20］干預(yù)劑量為 5 mg/kg，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.940），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)劑量為5 mg/kg的干預(yù)組RD發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=0.34，95%CI （0.22，0.52），P<0.000 01，見圖 7〕。

圖7 不同干預(yù)劑量兩組RD發(fā)生率比較的森林圖Figure 7 Forest plot of the comparison of incidence of RD between the two subgroups treated by different intervention dose of ThP

2.3.7 發(fā)表偏倚 RD發(fā)生率的漏斗圖左右對稱性可，未見明顯發(fā)表偏倚（見圖8）。

圖8 RD發(fā)生率的漏斗圖Figure 8 Funnel plot of the incidence of RD

3 討論

PA不僅可導(dǎo)致不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)損害，亦可引起多器官功能障礙。急性腎功能損害是新生兒期重癥疾病的主要并發(fā)癥之一，約38% PA患兒伴有急性腎功能損害［21］。隨著對病理生理學(xué)認(rèn)識的加深，急性腎功能損害目前被認(rèn)為是某些不良預(yù)后的早期表現(xiàn)，與出生后遠(yuǎn)期死亡率、持續(xù)性腎功能損害以及神經(jīng)系統(tǒng)損害密切相關(guān)［22-23］。盡管目前對急性腎功能損害所帶來的不良預(yù)后已相對了解，但仍無有效的方法和策略來預(yù)防和改善PA后新生兒急性腎功能損害的發(fā)生。

腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）在缺氧狀態(tài)下大量分解并產(chǎn)生腺苷，腺苷和血管緊張素Ⅱ協(xié)同作用，引起腎前血管收縮與腎后血管舒張，從而導(dǎo)致腎臟灌注降低，最終引起GFR降低、尿量減少以及尿β2M水平升高等一系列RD表現(xiàn)。而非特異性腺苷受體拮抗劑ThP通過競爭性地與腺苷受體結(jié)合抑制腎血管收縮，可以有效逆轉(zhuǎn)因缺血缺氧所致的RD［16-17］。本研究進(jìn)一步證實預(yù)防應(yīng)用性ThP對PA后新生兒RD具有良好的保護(hù)作用，與2012年KDIGO指南［24］推薦相一致。

本研究通過對PA后早期預(yù)防性應(yīng)用ThP對PA后新生兒腎功能改善情況的RCT進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示PA后新生兒于出生后24 h內(nèi)預(yù)防性應(yīng)用ThP能明顯降低出生后5 d內(nèi)RD發(fā)生率，與AL-WASSIA等［2］研究結(jié)果一致。干預(yù)組出生后第1天Scr水平、GFR與對照組比較，無明顯差異，但出生后第3天及第5天時干預(yù)組Scr水平較對照組明顯降低、GFR水平較對照組明顯升高。上述結(jié)果提示預(yù)防性應(yīng)用ThP對PA后新生兒Scr、腎小球濾過功能的改善主要表現(xiàn)于出生24 h之后，與出生后24 h內(nèi)體內(nèi)Scr水平主要由母體決定密切相關(guān)。尿β2M是腎小管功能受損的敏感指標(biāo)，其增加與組織缺氧后腎小管細(xì)胞水腫、通過性增加密切相關(guān)［25］。BAKR［16］對出生后5 d內(nèi)PA后新生兒每天尿β2M水平進(jìn)行比較分析后發(fā)現(xiàn)，尿β2M水平波動不明顯，但明確指出ThP干預(yù)組PA后新生兒尿β2M水平較對照組明顯降低，提示ThP對腎小管功能的改善在藥物應(yīng)用后24 h內(nèi)即已起效，且療效并未因時間效應(yīng)而衰減。本研究通過對出生后第1天尿β2M水平進(jìn)行分析，結(jié)果顯示干預(yù)組尿β2M水平較對照組明顯降低，與BAKR［16］研究結(jié)果相同。

低氧血癥、血容量不足以及低血壓等均能造成腎小球血流動力學(xué)改變與腎小管功能損害，并引起腺苷聚積和腎功能損害。雖然，目前動物實驗及臨床研究均表明ThP能有效逆轉(zhuǎn)及改善PA和呼吸道疾病時受損的腎功能，但對于是否PA后新生兒均應(yīng)常規(guī)給予ThP以預(yù)防RD尚無定論［26-27］。本研究結(jié)果顯示，早期預(yù)防性應(yīng)用ThP干預(yù)PA后新生兒腎功能得到明顯改善且未明顯增加病死率，但5篇文獻(xiàn)［15-16，18-20］隨訪時間較短，未對可能發(fā)生的不良預(yù)后進(jìn)行長期有效隨訪，使常規(guī)應(yīng)用仍有待商榷。此外，由于ThP治療濃度范圍較窄，同時伴有心動過速、高血糖、嘔吐及驚厥等不良反應(yīng)，監(jiān)測ThP的血藥濃度顯得尤為重要，而GAL［28］指出ThP血藥濃度≤5 mg/L時改善和逆轉(zhuǎn)RD的作用最佳。本研究對不同劑量ThP干預(yù)（5 mg/kg和8 mg/kg）后RD情況進(jìn)行亞組分析結(jié)果顯示，不同劑量ThP干預(yù)均能對PA后新生兒腎功能起到保護(hù)作用，但納入研究均未對血藥濃度、遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)異常進(jìn)行描述。關(guān)于ThP是否會引起遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)異常，目前結(jié)論尚不明確，臨床研究結(jié)果不盡相同［29-30］。

綜上所述，ThP在改善和逆轉(zhuǎn)PA后新生兒RD中的作用毋庸置疑，但血藥濃度監(jiān)測以及遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)隨訪仍需多中心大樣本的RCT研究來佐證。關(guān)于ThP是否作為PA后患兒常規(guī)性應(yīng)用，目前由于研究樣本量不足、隨訪時間過短等因素而缺乏可靠性，但可作為將來臨床研究及相關(guān)疾病干預(yù)的有效途徑。

本文無利益沖突。

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