任艷輝，孫原，呂微，孟霞，王翠蘭，楊斌，石秋艷

目前全球卒中相關(guān)的負擔沉重并呈持續(xù)上升的趨勢[1-4]。探索能夠預(yù)測卒中后不良功能預(yù)后的因子意義重大。研究提示，血漿氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，oxLDL）與動脈粥樣硬化及其導(dǎo)致的缺血性卒中發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[5-7]。還有研究顯示高水平的oxLDL與AIS患者1年后不良預(yù)后相關(guān)，尤其是在大動脈粥樣硬化和小動脈閉塞型卒中的患者中[8]。另外，除了傳統(tǒng)血管危險因素外，腎功能損害同樣可能是導(dǎo)致缺血性卒中復(fù)發(fā)和全因死亡的獨立危險因素之一，但其機制尚不明確[9-12]。本研究觀察了AIS患者1年后的功能預(yù)后情況，探討不同腎功能水平患者血漿oxLDL水平對AIS預(yù)后的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究人群從急性缺血性卒中患者氧化應(yīng)激水平的臨床觀察研究（Study on Oxidative Stress in Patients with Acute Ischemic Stroke，SOS-Stroke）招募，連續(xù)納入了2014年1-10月來自全國43個醫(yī)療機構(gòu)的4164例急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者[13-14]。納入標準：①年齡≥18歲；②臨床確診的AIS患者[15]；③卒中發(fā)病到診斷＜14 d；④患者簽署知情同意書。排除標準：①通過頭部計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）證實患者有出血性卒中、其他病因（血管畸形、腫瘤、膿腫、多發(fā)硬化等）所致卒中或非缺血性卒中；②短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）；③因血管成形或其他手術(shù)操作導(dǎo)致的醫(yī)源性卒中。該研究由國家衛(wèi)生健康委員會中國卒中預(yù)防項目贊助，并獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院和北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準。所有參與者提供書面知情同意書。

1.2 基線數(shù)據(jù)收集和風(fēng)險因素定義 收集患者的人口統(tǒng)計學(xué)和臨床特征的基線數(shù)據(jù)（年齡，性別，運動狀況，飲酒，吸煙，既往史，神經(jīng)功能缺損程度）。飲酒定義為每日酒精攝入量至少100 ml，每周3 d或以上，持續(xù)＞1年。經(jīng)常運動定義為；鍛煉次數(shù)≥3次/周，每次時間≥30 min（含參與農(nóng)業(yè)勞動）。既往史包括高血壓、糖尿病、高脂血癥[16-18]。血壓通過水銀血壓計測量，要求患者在椅子上休息至少5 min，測量兩次（間隔5 min），取平均值，如果兩次測量值相差＞5 mmHg，則再次測量第三次，取3個數(shù)值的平均值。神經(jīng)功能缺損程度通過入院24 h內(nèi)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分評估。

1.3 血漿氧化低密度脂蛋白測定 患者入院后第二天抽取空腹靜脈血5 ml并置于采血管中。離心后在80℃下儲存。用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immune sorbent assay，ELISA）測定血漿oxLDL水平。oxLDL試劑盒購自美國RapidBio Lab公司，按照說明書進行操作。所有測量均由實驗室人員盲法進行。

1.4 腎功能分組 所有研究對象根據(jù)腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）估算值進行分組，共分為eGFR≥90 ml/min/1.73m2（正常組），60～89 ml/min/1.73m2（輕度受損組）和＜60 ml/min/1.73m2（中重度受損組）[19]。eGFR依據(jù)方程計算得出：eGFR=141×min（SCr/k，1）α×max（SCr/k，1）-1.209×0.993Age×1.018（女性）×1.1。其中SCr是血清肌酐，k=女性為0.7（男性為0.9），α=女性為-0.329（男性為-0.411），min為SCr/k最小值或1，max表示SCr/k最大值或1，1.1為中國方程調(diào)整系數(shù)[20-21]。

1.5 臨床結(jié)局 首次卒中1年后通過電話隨訪所有入組者，通過改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評定功能結(jié)局，不良功能結(jié)局定義為mRS≥3分。根據(jù)標準化訪談協(xié)議，所有電話隨訪均由經(jīng)過專門培訓(xùn)的訪談員完成。

1.6 數(shù)據(jù)分析 根據(jù)mRS評分把患者分為預(yù)后良好組（mRS＜3分）和預(yù)后不良組（mRS≥3分），通過單因素分析，比較預(yù)后良好與預(yù)后不良患者的基線特征；根據(jù)eGFR把患者分為3組，使用多元Logistic回歸模型和線性回歸模型分析不同腎功能水平分組的AIS患者oxLDL與預(yù)后的關(guān)系。

1.6 統(tǒng)計分析 應(yīng)用SAS 9.4統(tǒng)計分析軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料使用（）表示，計數(shù)資料使用頻數(shù)（百分比）表示。單因素分析中，計量資料使用t檢驗和方差分析進行統(tǒng)計處理，計數(shù)資料使用χ2檢驗或Fisher確切概率法進行比較。

使用多元Logistic回歸模型和線性回歸模型分析不同腎功能水平分組的AIS患者oxLDL與預(yù)后的關(guān)系。Model1未經(jīng)過校正。Model2校正了年齡和性別。Model3在Model2基礎(chǔ)上校正了吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、體質(zhì)指數(shù)、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、NIHSS評分。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線特征 本研究納入人群全部來自SOSStroke研究，在排除了880例沒有oxLDL值、腎小球濾過率及mRS評分患者后，最終入選了3284例AIS患者，其中男性2137例（65.07%），女性1147例（34.93%），平均年齡（63.67±11.83）歲。oxLDL平均水平為（57.08±20.72）μg/dl，入院時平均NIHSS評分為（5.34±4.99）分，平均腎小球濾過率（86.25±27.36）ml/min·1.73 m2。預(yù)后不良組患者的血漿oxLDL水平顯著高于預(yù)后良好組患者的血漿oxLDL水平（P＜0.0001）。與預(yù)后良好組比較，預(yù)后不良組患者具有更高的年齡、女性比例、空腹血糖水平、收縮壓、甘油三酯水平、高血壓病病史、糖尿病史，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。與預(yù)后不良組比較，預(yù)后良好組有更高的吸煙情況、飲酒情況、運動情況、腎小球濾過率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。腎功能分級中，正常組1241例，輕度異常組924例，中重度異常組242例，隨著腎損傷程度的加重，不良預(yù)后的風(fēng)險逐漸增高，正常組為344例（21.70%），輕度異常組為371例（28.65%），中重度異常組為162例（40.10%）（P＜0.0001）（表1）。

2.2 不同腎功能水平的AIS患者血漿oxLDL水平對mRS評分的影響 在線性回歸分析模型中，校正其他因素后，在腎功能正常和輕度受損分組中，血漿oxLDL水平對患者一年的不良預(yù)后仍有顯著影響。腎功能正常組，oxLDL每增加一個標準差，預(yù)后不良風(fēng)險增加20%（P=0.0271）；腎功能輕度受損組，oxLDL每增加一個標準差，預(yù)后不良風(fēng)險增加21%（P=0.0190）（表2）；同樣的，較高的oxLDL水平與較高的mRS評分相關(guān)，腎功能正常組，oxLDL每增加一個標準差，mRS評分增加0.12分（P=0.0009），腎功能輕度受損組，oxLDL每增加一個標準差，mRS評分增加0.16分（P=0.0007）；但在腎功能中重度受損的分組中，血漿oxLDL水平并未對mRS評分產(chǎn)生顯著影響（表3）。

表1 AIS患者不同功能預(yù)后分組之間的基線數(shù)據(jù)分析

3 討論

oxLDL作為動脈粥樣硬化的始動因素，已成為心血管疾病的獨立危險因素，腦血管疾病與心血管疾病在血管病變方面具有相似的病理生理機制，近來oxLDL在AIS的發(fā)生和發(fā)展中的作用越來越受到重視。有研究已發(fā)現(xiàn)血漿oxLDL水平與缺血性卒中的嚴重程度、進展風(fēng)險密切相關(guān)[6]。還有研究發(fā)現(xiàn)，高水平的oxLDL與卒中一年內(nèi)死亡率及預(yù)后相關(guān)，尤其是在大動脈粥樣硬化和小動脈閉塞性卒中的患者中，高水平的oxLDL預(yù)示著更高的死亡率及不良的預(yù)后[8]。腎功能損害是導(dǎo)致患者卒中復(fù)發(fā)和全因死亡的獨立危險因素之一，終末期腎病的卒中患者預(yù)后較差，死亡率上升，但其相關(guān)機制尚不明確[9-12]，同時腎功能損傷后機體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，作為氧化應(yīng)激標志物之一的oxLDL水平升高[22]。但目前，腎損傷、oxLDL及AIS之間關(guān)系的相關(guān)研究較少。

本研究發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中發(fā)生后1年內(nèi)高水平的血漿oxLDL與不良結(jié)局相關(guān)。在根據(jù)腎功能水平對人群進行分層后，發(fā)現(xiàn)在腎功能正常和輕度受損的急性缺血性卒中患者，隨著血漿oxLDL水平的升高，卒中發(fā)病1年內(nèi)不良預(yù)后率及嚴重程度顯著升高，但在腎功能中重度受損的人群中隨著血漿oxLDL水平的升高，不良預(yù)后的發(fā)生率及嚴重程度并沒有顯著升高。本研究結(jié)果進一步證實并且擴展了以前的研究。

在腎功能中重度受損的人群中oxLDL對預(yù)后影響出現(xiàn)差異的相關(guān)機制仍需進一步闡明。不同程度腎功能損害的卒中患者，其死亡率及病情嚴重程度不同，越嚴重的腎功能損害其死亡率越高及預(yù)后越差，腎功能中重度受損的AIS患者出院1年內(nèi)終點事件發(fā)生率明顯高于腎功能正常和輕度異常的AIS患者，腎功能中重度下降者病情嚴重程度及死亡率均高于輕度下降者[23]，本研究也證實了這一點。腎功能損傷后，血液處于高凝狀態(tài)及氧化應(yīng)激狀態(tài)，且隨著腎功能的惡化而加重[24]。高凝狀態(tài)和氧化應(yīng)激均增加了卒中患者不良預(yù)后的風(fēng)險，而血漿高凝狀態(tài)可能機制包括血管內(nèi)皮損傷、血漿纖維蛋白原及血漿纖維蛋白異常、血小板計數(shù)增多及功能異常、促血栓性血液微泡的產(chǎn)生、低白蛋白血癥、脂代謝紊亂、凝血相關(guān)因子異常等諸多因素[25-26]。氧化應(yīng)激標志物包含C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、氧化低密度脂蛋白在內(nèi)的等多種標志物，這些標志物均是卒中不良預(yù)后的危險因素[27-28]。腎功能損傷后諸多因素發(fā)生變化，但高凝狀態(tài)與氧化應(yīng)激及諸多因素在卒中患者發(fā)生發(fā)展中的相互關(guān)系尚未有太多研究，這可能干擾了血漿中oxLDL對預(yù)后的影響。

本研究也有局限性：①作為橫斷面研究，未闡述AIS后oxLDL水平變化與mRS評分變化之間的關(guān)系；②未記錄腎功能水平的動態(tài)變化，因此無法評估腎功能水平的變化及其與oxLDL以及預(yù)后之間的關(guān)系；③本研究中腎功能中重度受損的患者人數(shù)與另外兩組比較相對較少，這可能影響了在此分組中血漿oxLDL與不良預(yù)后之間關(guān)系的統(tǒng)計效力。

表2 oxLDL水平與腎功能水平分層在不良預(yù)后之間的多因素分析

表3 oxLDL水平與腎功能水平分層在mRS評分之間的線性回歸分析

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