楊 釗 綜述 趙世光 審校

在人類基因組中，能編碼蛋白質(zhì)的基因約占2%，其中90%以上的基因組是由RNA的非編碼部分組成的[1]。非編碼RNA在正常生物細(xì)胞和許多病理過(guò)程階段中都發(fā)揮了重要作用。大于200個(gè)核苷酸的非編碼RNA叫長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)。lncRNA的表達(dá)水平通常低于蛋白編碼基因，并且有一定的組織特異性[2]。lncRNA通過(guò)調(diào)控基因表達(dá)在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、增殖、凋亡和侵襲等一整套生物進(jìn)程中起重要作用[3-6]。一些lncRNA用于腫瘤風(fēng)險(xiǎn)、診斷和預(yù)后標(biāo)記物方向的研究，也可作為疾病治療或復(fù)發(fā)的標(biāo)志[7-9]。近來(lái)發(fā)現(xiàn)，近18%的人類lncRNA與腫瘤相關(guān)[2]。很多證據(jù)表明，lncRNA癌易感性候選基因2(Cancer susceptibility candidate 2，CASC2)在子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、大腸癌、肝癌、胰腺癌、腎細(xì)胞癌、膀胱癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、甲狀腺癌等許多人類腫瘤中起了重要作用，在這篇綜述中，總結(jié)了目前腫瘤中CASC2的相關(guān)作用(表1)。

表1 CASC2的抑制腫瘤作用

1 CASC2的特點(diǎn)

2004年Baldinu團(tuán)隊(duì)在子宮內(nèi)膜癌中首次發(fā)現(xiàn)lncRNA CASC2。在子宮內(nèi)膜癌患者的染色體10q26中，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)跨越了D10S190基因座的等位基因缺失的160 kb最小等位基因缺失區(qū)，這個(gè)基因命名為CASC2。等位基因的雜合缺失(Loss of heterozygosity，LOH)提示抑癌基因出現(xiàn)，且不同基因區(qū)域的突變率不同，特別是10號(hào)染色體長(zhǎng)臂10q23和10q25-10q26等位基因缺失。CASC2基因產(chǎn)生了3個(gè)mRNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物：CASC2a、CASC2b和CASC2c。與正常組織相比，腫瘤組織和細(xì)胞系中CASC2a的mRNA表達(dá)下降。CASC2a存在于發(fā)生等位基因缺失的序列中，因其失活后會(huì)發(fā)生瘤變，所以CASC2a有抑癌作用?？紤]到CASC2a的表達(dá)模式，通過(guò)基因突變或表觀遺傳調(diào)控修飾會(huì)使抑癌基因失活。在正常和腫瘤子宮內(nèi)膜組織中發(fā)現(xiàn)CASC2b和CASC2c的mRNA有著極其相似的表達(dá)水平，這說(shuō)明在子宮內(nèi)膜癌中CASC2a體現(xiàn)出選擇性轉(zhuǎn)錄特異性下調(diào)的特點(diǎn)[10，21]。

2 腫瘤中的CASC2

2.1 子宮內(nèi)膜癌

檢測(cè)子宮內(nèi)膜癌(Endometrial cancer，EC)中CASC2a的mRNA發(fā)現(xiàn)其表達(dá)下調(diào)，這證明了CASC2a在子宮內(nèi)膜癌中起抑癌基因的作用；而在腎上腺癌中CASC2a的轉(zhuǎn)錄水平不變，這說(shuō)明CASC2a低表達(dá)僅在特定腫瘤類型中發(fā)揮致腫瘤作用[13，21，25]。在完全未分化的AN3CA EC細(xì)胞系中誘導(dǎo)CASC2a過(guò)表達(dá)能顯著抑制細(xì)胞增殖和腫瘤集落形成，這表明CASC2a對(duì)抑制腫瘤細(xì)胞克隆生長(zhǎng)有較高的潛力[19，21，25]。

2.2 宮頸癌

基礎(chǔ)與臨床研究證實(shí)CASC2在宮頸癌(Cervical cancer，CVC)組織中低表達(dá)，與患者較短的生存時(shí)間、較差的臨床病理特征相關(guān)[11]。CASC2作為miR-21的競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA(Competing endogenous RNA，ceRNA)，能夠上調(diào)PTEN表達(dá)，并且增強(qiáng)宮頸癌對(duì)順鉑(DDP)的敏感性[11]。

2.3 大腸癌

CASC2在大腸癌(Colorectal cancer，CRC)的組織和細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)[1，26]。qRT-PCR分析表明，miR-18a在大腸癌組織中表達(dá)上調(diào)，與CASC2表達(dá)呈負(fù)相關(guān)；CASC2是PIAS3基因的ceRNA，并通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)miR-18a的結(jié)合位點(diǎn)以CRC的miRNA為靶點(diǎn)調(diào)節(jié)PIAS3 mRNA的表達(dá)，從而發(fā)揮抑制腫瘤進(jìn)展的作用[1]。CASC2低表達(dá)與CRC患者較晚的病理分期顯著相關(guān)[1]。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，如果過(guò)表達(dá)CASC2，可以延長(zhǎng)CRC細(xì)胞周期的G0/G1期向S期轉(zhuǎn)變，進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)[1]。

2.4 胃癌

檢測(cè)胃癌(Gastric cancer，GC)組織和細(xì)胞系中的CASC2發(fā)現(xiàn)其表達(dá)顯著下調(diào)；過(guò)表達(dá)胃癌細(xì)胞或組織中的CASC2能顯著抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和血管生成，并且誘導(dǎo)凋亡[14]，其抑制腫瘤的機(jī)制與CASC2通過(guò)使絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路失活繼而抑制細(xì)胞增殖相關(guān)[13]。而在評(píng)價(jià)臨床預(yù)后方面，CASC2低表達(dá)與胃癌患者TNM(Tumor-node-metastasis，TNM)較晚分期、血管侵襲、轉(zhuǎn)移和更差的總生存率相關(guān)[14]。

2.5 肝癌

CASC2在肝癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)組織和細(xì)胞系中表達(dá)下調(diào)，過(guò)表達(dá)CASC2可以降低肝癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，并通過(guò)失活MAPK信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞凋亡[15]。CASC2還能抑制肝癌細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)變(Epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)過(guò)程，并且競(jìng)爭(zhēng)海綿肝癌細(xì)胞的miR-367而發(fā)揮ceRNA的功能，這形成了CASC2/miR-367/FBXW7軸發(fā)揮抗轉(zhuǎn)移作用。CASC2低表達(dá)和miR-367過(guò)表達(dá)與肝癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，這類患者具有較差的臨床預(yù)后[16]。

2.6 胰腺癌

RT-PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，CASC2在胰腺癌(Pancreatic cancer，PC)組織和細(xì)胞系中特異性表達(dá)下調(diào)；過(guò)表達(dá)CASC2能增加PTEN表達(dá)，進(jìn)而抑制胰腺癌細(xì)胞增殖[17]。肝細(xì)胞核因子1A(Hepatocyte nuclear factor 1 alpha，HNF1A)過(guò)表達(dá)時(shí)CASC2表達(dá)也顯著升高，是因?yàn)镠NF1A可以直接與CASC2-HNF1A反應(yīng)元件(CASC2-HNF1A RE)結(jié)合來(lái)促進(jìn)CASC2的表達(dá)。因此，調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞增殖的機(jī)制可能是HNF1A/CASC2通過(guò)PTEN/Akt信號(hào)通路來(lái)完成的。臨床預(yù)后方面，HNF1A低表達(dá)與胰腺癌患者的總生存期(Overall survival，OS)相關(guān)，CASC2低表達(dá)與較晚的TNM分期、較差的預(yù)后相關(guān)[17]。

2.7 腎細(xì)胞癌

實(shí)驗(yàn)證實(shí)，CASC2在腎細(xì)胞癌(Renal cell carcinoma，RCC)組織和細(xì)胞系中的表達(dá)水平都顯著降低，CASC2是腎細(xì)胞癌中miR-21的直接靶點(diǎn)，從而發(fā)揮抑癌作用，并且CASC2異位表達(dá)能抑制RCC細(xì)胞增殖和遷移。臨床研究發(fā)現(xiàn)，腎細(xì)胞癌的TNM分期越晚，CASC2低表達(dá)越顯著；CASC2低表達(dá)患者預(yù)后不良[19]。但與此相矛盾，Baldinu團(tuán)隊(duì)有不同的研究結(jié)論，腎細(xì)胞癌中CASC2a的轉(zhuǎn)錄水平與正常組織相似[21]，因此CASC2與腎細(xì)胞癌的關(guān)系有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.8 膀胱癌

在膀胱癌(Bladder cancer，BC)組織和細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)CASC2表達(dá)顯著降低，并與較晚TNM分期相關(guān)；而CASC2過(guò)表達(dá)顯著降低膀胱癌細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移和侵襲，促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞早期凋亡。機(jī)制上，CASC2能降低β-catenin表達(dá)和下游目的基因Wnt信號(hào)通路表達(dá)，從而抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路激活，而發(fā)揮抑癌作用[20]。

2.9 神經(jīng)膠質(zhì)瘤

CASC2在神經(jīng)膠質(zhì)瘤(Glioma)組織和細(xì)胞系中表達(dá)下調(diào)，并且表達(dá)越低，膠質(zhì)瘤病理分級(jí)越高，生存時(shí)間越短，CASC2低表達(dá)可能是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]；而過(guò)表達(dá)CASC2能發(fā)揮抑制腫瘤的作用[21]，并能提高替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)的化療敏感性[22]。在機(jī)制上，CASC2是miR-21作用的靶點(diǎn)，并且兩者相互抑制；miR-21表達(dá)上調(diào)能逆轉(zhuǎn)由CASC2導(dǎo)致的抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用[21]。此外，CASC2能直接抑制miR-181a而使PTEN表達(dá)上調(diào)。而過(guò)表達(dá)CASC2能抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路，顯著抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲[22]。

2.10 其他

甲狀腺癌中CASC2低表達(dá)與腫瘤的多灶性和較晚TNM分期相關(guān)，CASC2低表達(dá)預(yù)示患者的預(yù)后不良；而過(guò)表達(dá)CASC2能顯著抑制甲狀腺癌細(xì)胞增殖，并且阻滯甲狀腺癌細(xì)胞周期的G0/G1期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[24]。

非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤組織中CASC2表達(dá)顯著下降，CASC2低表達(dá)與較晚TNM分期和腫瘤大小顯著相關(guān)，CASC2表達(dá)水平可作為非小細(xì)胞肺癌總生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[18]。

3 小結(jié)與展望

這篇綜述根據(jù)現(xiàn)有的基礎(chǔ)與臨床研究數(shù)據(jù)總結(jié)了lncRNA CASC2在各種類型腫瘤中發(fā)揮的抑癌作用和臨床病理生理學(xué)意義。首先，在不同組織來(lái)源系統(tǒng)的腫瘤中，CASC2低表達(dá)與較差的總體生存率相關(guān)，可以用來(lái)預(yù)測(cè)腫瘤發(fā)生和復(fù)發(fā)，并且在過(guò)表達(dá)CASC2后，腫瘤的增殖和侵襲性均下降，可發(fā)揮抑癌作用。從疾病種類聚集性上來(lái)講，CASC2在消化系統(tǒng)、女性生殖系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)中普遍具有抑癌作用，但從另個(gè)角度來(lái)看，“普遍”就說(shuō)明特異性差，這也是腫瘤標(biāo)志物的共同的缺陷。其次，解決了部分腫瘤的化療耐藥問(wèn)題，提高了某些化療藥的敏感性，體現(xiàn)了其在疾病治療方面的價(jià)值。鑒于數(shù)據(jù)較少并局限于三大系統(tǒng)和幾種特殊腫瘤共計(jì)11個(gè)亞組疾病的研究，所以需要進(jìn)一步研究CASC2參與其他類型腫瘤的發(fā)生、調(diào)節(jié)和進(jìn)展的具體機(jī)制，以確定其特定的應(yīng)用范圍，特別是研究CASC2與miR-21、miR-18等miRNA的相互作用，以及抑癌信號(hào)通路在腫瘤之間是否有交叉或協(xié)同，都需要進(jìn)一步驗(yàn)證。在未來(lái)這個(gè)領(lǐng)域上，CASC2作為腫瘤標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)的效用有必要進(jìn)一步驗(yàn)證，基于CASC2可能會(huì)產(chǎn)生新的治療藥或治療方案。

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