翟可可 高媛媛 馮 曉 許靜文 宮玉芳 孟慶威

肺癌是目前世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤，也是發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。大約每年新發(fā)病例超過160萬，死亡病例超過130萬，其中非小細(xì)胞肺癌約占肺癌總數(shù)的85%[1]，約70%的患者確診時(shí)已發(fā)展至晚期[2]。對(duì)于這一部分病人來說，主要治療方案為一線化療。而早期非小細(xì)胞肺癌，Ic-ⅢA期，最有效的治療方式為手術(shù)治療，其中病理分期為ⅡA期至ⅢB期的患者，術(shù)后輔助化療的療效已經(jīng)被一系列臨床試驗(yàn)證實(shí)[3-4]。盡管經(jīng)過根治性手術(shù)治療及系統(tǒng)的術(shù)后輔助化療，仍有很多病人不可避免的出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，發(fā)展至晚期肺癌。復(fù)發(fā)后的一線輔助化療，仍然是主要治療方式。輔助化療后再?gòu)?fù)發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者及初治Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者接受一線化療的近期療效及遠(yuǎn)期療效是否不同？之前的研究中很少涉及，因此，我們回顧性的研究了晚期非小細(xì)胞肺癌根治術(shù)后輔助化療后再?gòu)?fù)發(fā)的一線化療與初治一線化療療效對(duì)比，以期對(duì)臨床工作有所幫助。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2009年9月—2016年3月于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行復(fù)發(fā)一線化療的患者及2008年7月—2013年3月于該院行初治一線化療的非小細(xì)胞肺癌患者。根據(jù)AJCC第8版TNM分期系統(tǒng)進(jìn)行病理分期和實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版(RECIST Version 1.1)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)[5]。排除伴發(fā)其他惡性腫瘤患者，非Ⅳ期患者，未行術(shù)后輔助化療、病理不詳、一線同步放化療或化療前放療，一線化療聯(lián)合靶向治療或化療前行靶向治療的患者，最后篩選出603例。隨訪時(shí)間截止到2017年6月27日。中位隨訪時(shí)間14.73個(gè)月(0.1～102.8個(gè)月)。

1.2 傾向性評(píng)分匹配

采用R語言2.15軟件包進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配，以最大程度消除不同組間協(xié)變量的不均衡[6]。603例患者中，73例術(shù)后輔助化療后再?gòu)?fù)發(fā)行一線化療的Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者為復(fù)發(fā)一線組(FCRPC組)，530例初治一線化療的Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者為初治一線組(IFC組)。采用1∶1的匹配模型進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配，F(xiàn)CRPC組73例均得到匹配，匹配后兩組間的臨床特征無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。另外，我們考慮輔助化療后復(fù)發(fā)較早的患者可能會(huì)存在對(duì)化療藥物耐藥的情況，把較晚復(fù)發(fā)的病例統(tǒng)計(jì)出來，與初治一線化療的患者相對(duì)比，結(jié)果可能更客觀。因此，我們以從手術(shù)時(shí)間至復(fù)發(fā)開始一線治療時(shí)間間隔9個(gè)月為節(jié)點(diǎn)，分為>9個(gè)月組(58例)和≤9個(gè)月組(15例)。對(duì)兩組患者重新按照上述匹配原則進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配，兩組均得到匹配，匹配后各組間臨床特點(diǎn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.3 研究終點(diǎn)

本研究的主要研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存時(shí)間(OS)。PFS定義為一線化療開始至疾病進(jìn)展或死亡時(shí)間或末次隨訪時(shí)間；OS定義為一線化療開始至死亡時(shí)間或末次隨訪時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Kaplan-Meier分析法進(jìn)行生存分析，并對(duì)生存曲線進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)。χ2檢驗(yàn)和Fisher精確檢驗(yàn)比較兩組間率的差異。Cox回歸分析模型進(jìn)行單因素、多因素分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床資料分析

本研究共納入603例患者，經(jīng)1∶1的匹配模型進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配，進(jìn)入匹配的因素包括年齡、性別、病理類型、TNM分期、化療方案、化療周期、靶向治療、放療、PS評(píng)分，共146例匹配成功，其臨床資料見表1。匹配后兩組間的臨床資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2 療效評(píng)價(jià)

根據(jù)實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版(RECIST Version 1.1)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，匹配后的數(shù)據(jù)顯示FCRPC組與IFC組的客觀有效率及疾病控制率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組間的疾病進(jìn)展率亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，IFC組另有1例患者(1.4%)化療一周期后即死亡(表2)。

2.3 復(fù)發(fā)一線組與初治一線組的生存分析

匹配前的生存曲線顯示，F(xiàn)CRPC組與IFC組的中位PFS及中位OS均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。匹配后的數(shù)據(jù)與匹配前的結(jié)果相似，兩組的中位PFS與中位OS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。對(duì)>9個(gè)月組及≤9個(gè)月組重新匹配后的結(jié)果顯示，>9個(gè)月組(58例)中的FCRPC組與IFC組的中位PFS(8.6個(gè)月vs. 5.2個(gè)月，P=0.288)及OS(20.7個(gè)月vs. 17.0個(gè)月，P=0.205)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，≤9個(gè)月組(15例)中的FCRPC組與IFC組的中位PFS(6.8個(gè)月vs. 7.4個(gè)月，P=0.554)及OS(16.8個(gè)月vs. 13.2個(gè)月，P=0.916)同樣無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(圖1)。

表1 復(fù)發(fā)一線組與初治一線組患者的一般臨床資料

Note：TNM：Tumor-node-metastasis；Ad：Adenocarcinoma；Non-ad：Non-adenocarcinoma；TKIS：Targeted therapy.

表2 復(fù)發(fā)一線組與初治一線組患者的療效評(píng)價(jià)(n=146)

Note：CR：Complete remission；PR：Partial remission；ORR：Objective response rate；SD：Stable disease；DCR：Disease control rates；PD：Progressive disease.

圖1 Ⅳ肺癌患者FCRPC和IFC組的PFS與OS情況Figure 1 Progression free survival(PFS)and overall survival(OS)in lung cancer patients at the stage ⅣNote：A.PFS in the FCRPC group were similar to the IFC group in the holistic cohort(FCRPC group，n=73；IFC group，n=530；P=0.337)；B.OS in the FCRPC group were similar to the IFC group in the holistic cohort(FCRPC group，n=73；IFC group，n=530；P=0.087)；C.PFS in the FCRPC group were similar to the IFC group in the matched cohort(IFC group，n=73；FCRPC group，n=73；P=0.635)；D.OS in the FCRPC group were similar to the IFC group in the matched cohort(IFC group，n=73；FCRPC group，n=73；P=0.800).

2.4 PFS與OS的危險(xiǎn)因素分析

把603例患者的臨床特征納入Cox單因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)TNM分期、靶向治療的P<0.1。將P<0.1的因素進(jìn)一步納入Cox多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)TNM分期是PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同上所述，將患者的臨床特征與OS進(jìn)行Cox單因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)TNM分期、術(shù)后輔助化療與否、含鉑與否、化療周期、靶向治療、PS評(píng)分的P值<0.1，把上述因素納入Cox多因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TNM分期、含鉑與否、化療周期、PS評(píng)分是OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3、4)。

表3 PFS和OS影響因素的單因素分析

表4 PFS和OS影響因素的多因素分析

3 討論

目前化療仍是晚期非小細(xì)胞肺癌的主要治療方式，尤其對(duì)于肺鱗癌患者。既往有報(bào)道稱，局部晚期或晚期肺癌患者僅行支持治療，中位生存期約4～6個(gè)月，如果用第3代含鉑方案化療，中位生存期可延長(zhǎng)至8～10個(gè)月[7-8]。本研究對(duì)73例術(shù)后輔助化療后再?gòu)?fù)發(fā)行一線化療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者及530例初治Ⅳ期行一線化療的非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)兩組間的PFS與OS均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同樣的，對(duì)從手術(shù)時(shí)間至一線化療時(shí)間間隔大于9個(gè)月的58例患者及時(shí)間間隔9個(gè)月之內(nèi)的15例患者重新匹配結(jié)果來看，兩組間的PFS與OS仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Sekine等曾回顧性分析642例術(shù)后未行輔助化療再?gòu)?fù)發(fā)Ⅳ期與初治Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者一線化療的療效對(duì)比，發(fā)現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)組的OS明顯優(yōu)于初治一線組(中位OS：21.3個(gè)月vs. 13.3個(gè)月，P<0.001)，且術(shù)后復(fù)發(fā)組的PFS也優(yōu)于初治一線組(中位PFS：5.5個(gè)月vs. 4.2個(gè)月，P=0.0065)[9]。之前也有相似報(bào)道認(rèn)為，ⅢB期及Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者，既往行手術(shù)治療者比未行手術(shù)治療者預(yù)后要好[10]。Ikuo Sekine等研究選取的是術(shù)后未行輔助化療的病人，這一部分病人可能術(shù)前分期較早，病理類型較好。我們選取的則是術(shù)后行輔助化療后復(fù)發(fā)的病人，再次行一線化療，即經(jīng)歷了二次化療，較術(shù)后未行輔助化療的病人而言，化療敏感性可能欠佳。且在Ikuo Sekine等的研究中，兩組間臨床特征中復(fù)發(fā)一線組的中位年齡高于初治一線組(62歲vs. 60歲，P=0.004)，復(fù)發(fā)一線組的病理類型腺癌多于初治一線組(89.5%vs. 78.1%，P=0.001)，且復(fù)發(fā)一線組的骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移率小于初治一線組，肺轉(zhuǎn)移率高于初治一線組(骨轉(zhuǎn)移：30.9%vs. 40.2%，P=0.034；腦轉(zhuǎn)移：17.9%vs. 27.7%，P=0.014；肺轉(zhuǎn)移：64.8%vs. 46.7%，P<0.001)。而在我們的研究中，進(jìn)行了傾向性評(píng)分匹配、Cox回歸分析，最大程度的消除了混雜因素，使兩組間的臨床特征更為接近。但是，我們的研究中仍然存在一些不足之處，比如限于當(dāng)時(shí)的醫(yī)療及經(jīng)濟(jì)條件，行基因檢測(cè)的患者數(shù)量較少，能詳細(xì)統(tǒng)計(jì)出來的基因突變狀態(tài)有限，不能代表全部患者的真實(shí)情況，所以我們未對(duì)病例資料進(jìn)行基因突變狀態(tài)的進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)及深入分析，且未進(jìn)行后續(xù)治療的詳細(xì)分析。另外，病例資料的患者群體來自全國(guó)各地，不乏一些偏遠(yuǎn)地區(qū)，在我院經(jīng)治療獲得較好的療效時(shí)，一部分患者返回當(dāng)?shù)刂委?，因此?duì)這部分患者后續(xù)的治療統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)欠缺。通過本研究，我們得出的結(jié)論為FCRPC組與IFC組的近期療效與遠(yuǎn)期療效均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，我們考慮在臨床工作中，對(duì)于術(shù)后輔助化療后再?gòu)?fù)發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者及初治Ⅳ期的NSCLC患者應(yīng)平等對(duì)待，二者行一線化療后的預(yù)后相似。

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